在过去的十年里，支架设计、药物治疗和手术技术的进步显著降低了支架血栓形成（stent thrombosis）的发生率。尽管如此，ST仍是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的严重并发症之一。约1%的患者出现ST（通常表现为急性心肌梗死），但由于血栓负荷高，只有约2/3的患者实现了最佳再灌注，ST后30天的死亡率也高达（10%-25%），且近1/5的ST患者可能复发。

复发ST（RST）的发生率及危险因素尚有待深入研究，既往研究已报道的RST独立预测因素包括患者特征（糖尿病、吸烟、左心室射血分数<45%）、病变特征（病变复杂、支架总长度长、分叉病变支架内血栓发生、较大的近端参考血管直径）和手术特征（TIMI血流分级<3级溶栓、残余狭窄/夹层、置入额外支架、术后肾功能衰竭）。

近期发表在JAHA上的REAL-ST研究的一项子研究[1]评估了595名置入第一代（314例）和第二代（281例）药物洗脱支架（DES）的患者在发生明确的支架内血栓后再次形成支架内血案血栓的发生率、危险因素和临床结果。

研究设计

REAL-ST(//www.umin.ac.jp；unique
identifier,
UMIN000025181)是46家日本PCI中心针对第一代(G1)和第二代(G2)DES植入术后确诊ST的患者进行的回顾性多中心注册研究(该研究的设计及主要结果已发表过[2])根据ST发生的时间将ST分为早期ST（EST，30天内），晚期ST（LST，31-365天），极晚期ST（VLST，>1年）。复发急性冠状动脉综合征，且冠脉造影证据显示上次发生过支架内血栓的支架再次出现血栓的患者被定义为明确的RST。本研究的主要目的是评估ST事件后RST的发生率、危险因素和临床结局。全因死亡是随访期间的临床终点。

研究结果

最终对595例患者进行了分析（G1-ST, n=314；G2-ST, n=281）。在31个月的中位随访中，共有32例患者在G1- ST （n=17）和G2- ST （n=15）之后发生了RST。与既往研究一致，该研究中RST事件多发生在ST发生后30天内（图1）[3]。EST（占50%-70%）较LST和VLST常见。

图1

RST的累积发生率在G1-ST（第一代DES）和G2-ST（第二代DES）之间没有显著差异，与第一次ST的发生时间无关（图2）。虽然有8.5%的G1-VLST患者在随访期间经历了明确的RST事件，但在G2-VLST患者中无RST发生。

图2

RST的独立预测因子为早期支架内血栓（HR, 2.38;95% CI, 1.06-5.35 [P=0.035]）和多血管支架血栓形成(HR, 3.47;95% CI, 1.03-1 1.7 [P=0.044])（图3）。

图3

RST与死亡风险增加2.8倍相关（校正后的HR,　2.78;　95%　CI,　1.35-5.73 [P=0.006]）。RST患者较未发生RST患者的生存率下降（Mantel-Byer　test P=0.007，图4）。

图4

研究讨论

支架内血栓事件发生后再发支架内血栓仍然是一个有待解决的棘手问题。既往研究表明1年和5年RST的发生率分别为4.6%~5.3%和15%~20%，但这些数据中明确诊断的RST数量较少，尤其是在G2-ST的患者中。在本研究中，1年和5年RST的累积发生率分别为4.5%和6.0%，第一代与第二代DES之间无显著差异。值得注意的是，在第二代DES中，首次支架内血栓发生6个月之后未再有明确的RST出现，但在第一代DES中，一直至随访第7年仍有极晚期支架内血栓发生，这可能提示G1-ST和G2-ST的RST在发生时间上存在差异。

既往研究发现EST患者出现ST时血小板和CRP水平高于LST和VLST患者，提示EST时血小板活化程度更高。因此推断，血小板活化可能在明确的RST中发挥了重要作用。但该研究的结果与之前的研究不一致。可能因为：（1）先前的研究包括裸金属支架或未确诊的ST后的RST；（2）之前的研究中对分叉病变进行双支架治疗的比例高于当前研究（31.3% vs. 18.5%）。

该研究首次证明了RST对ST后的死亡率有独立的影响。因此，预防RST可能有助于改善与ST相关的预后，包括排查机械性原因、强化抗血小板治疗。

鉴于EST和多支ST是本研究中明确的RST的危险因素，冠脉内成像对于确定ST的潜在机制是必要的。如存在支架扩张不足、支架位置不良或支架边缘夹层明显等机械性原因，应在影像引导下加以解决。

血小板抑制不足可能是引起明确RST的最重要因素。在未找出机械性原因的情况下，强化P2Y12抑制剂（prasugrel/ticagrelor）治疗应作为首选。尽管在ST事件后双联抗血小板治疗（DAPT）的最佳持续时间尚不明确，但根据本研究结果，应该在G2-ST之后DAPT持续至少6个月，G1-VLST患者可考虑延长DAPT至1年以上。

我们再看一下JAHA同期发表的述评文章：
1.虽然本研究中报告了约70%的患者使用了影像学检查，但没有提供可能进一步阐明复发事件的主要原因的影像学数据。在ULTIMATE研究中[4]，IVUS引导的PCI与较低的靶血管失败发生率相关（2.9% vs 5.4%， P=0.019）。随访3年，与单纯冠脉造影组相比，IVUS组ST发生率继续显著降低（P = 0.02）。虽然随机对照研究已有力证明了血管内成像在改善临床结果方面的优越性，但在如今临床实践中仍应用较少。

2.在PCI术后早期充分抑制血小板活性是降低ST风险的重要因素。如在使用包含氯吡格雷在内的双联抗血小板治疗方案期间发生了ST事件，应考虑换用一种更强效的P2Y12受体抑制剂。ATLAS-ACS TIMI 51研究发现，对于出血风险较低的患者，在DAPT基础上加用利伐沙班可降低ST风险。一项RCT[5]研究了在携带CYP2C19功能丢失等位基因的患者中采用基因型指导的抗栓策略的获益，在研究主要终点方面，基因指导抗栓策略几近实现了显著性获益（HR 0.66，P=0.056）。当考虑包括ST在内的多个复发事件的时间时，基因型指导策略在预防ST患者的复发事件方面显著获益。虽然常规使用基因分型来指导抗血小板治疗没有确凿证据支持，但对于那些依从性强且没有任何其他潜在危险因素的发生ST的患者可能是有价值的。

3.预防RST应着眼于关注高危人群，优化血管内成像的应用，以及确保抗血小板药物治疗的依从性。

来源：

1. Enomoto S, Kuramitsu S, Shinozaki T, Ohya M, Otake H, Yamanaka F, Shiomi H, Natsuaki M, Nakazawa G, Ando K, et al. Risk factors and outcomes of recurrent drug- eluting stent thrombosis: insights from the REAL - ST registry. J Am Heart Assoc. 2021;10:e018972. DOI: 10.1161/ JAHA.120.018972.
2. Kuramitsu S, Ohya M, Shinozaki T, Otake H, Horie K, Kawamoto H, Yamanaka F, Natsuaki M, Shiomi H, Nakazawa G, et al. Risk factors and long- term clinical outcomes of second- generation drug- eluting stent thrombosis: insights from the REAL - ST Registry. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e007822. DOI: 10.1161/CIRCI NTERV ENTIO NS.119.007822.
3. van Werkum JW, Heestermans AACM, de Korte FI, Kelder JC, Suttorp M- J, Rensing BJWM, Zwart B, Brueren BRG, Koolen JJ, Dambrink J- H, et al. Long- term clinical outcome after a first angiographically confirmed coronary stent thrombosis: an analysis of 431 cases. Circulation. 2009; 119:828-834. DOI:101161/CIRCULATIONAHA.108.799403.
4. Zhang J, Gao X, Kan J, Ge Z, Han L, Lu S, Tian N, Lin S, Lu Q, Wu X, et al. Intravascular ultrasound versus angiography- guided drug- eluting stent implantation: the ULTIMATE trial. J Am Coll Cardiol. 2018;72:3126– 3137. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.09.013
5. Pereira NL, Farkouh ME, So D, Lennon R, Geller N, Mathew V, Bell M, Bae J- H, Jeong MH, Chavez I, et al. Effect of genotype- guided oral P2Y12 inhibitor selection vs conventional clopidogrel therapy on ischemic outcomes after percutaneous coronary intervention: the TAILOR- PCI randomized clinical trial. JAMA. 2020;324:761– 771. DOI: 10.1001/ jama.2020.12443.

作者：华畅 首都医科大学附属北京安贞医院

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