急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，以上腹部疼痛伴血清淀粉酶和（或）脂肪酶高于正常值3倍以上或通过影像学表现而明确诊断。AP有较高的发病率及病死率，若出现出血坏死性胰腺炎，病死率更高。美国胃肠病学会2013年制定的AP指南中指出，胆石症（40%~70%）及酗酒（25%~35%）是引起AP的主要病因，而胆石症亦是我国AP的主要病因，其次是酒精性AP，高三酰甘油血症性急性胰腺炎日渐增多，有超越酒精性AP成为第二大病因的趋势。
约10%~30%的AP患者排除饮酒、滥用药物及既往感染等因素后，经过初步病史询问（创伤史、近期腹部手术史等），体格检查、实验室（血钙、血脂、抗核抗体和IgG4等）及影像学检查仍然无法明确病因，临床上则称之为特发性急性胰腺炎（idiopathic acute pancreatitis，IAP）。IAP在临床上常表现两种形式，一种是胰腺炎症急性发作，治疗后不再复发；另一种则是有两次或多次AP发作病史，每次发作间期无任何临床症状、体征及形态学变化，通常定义为特发性复发性急性胰腺炎（idiopathic acute recurrent pancreatitis，IARP）。
IAP虽然是一种病因较难明确的疾病，但随着内镜下逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS），磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）及基因检测等技术的发展，大多数病因（如胆道微结石及胆泥、乳头括约肌功能障碍、胰腺分裂、环状胰腺、胰胆管肿瘤及基因突变等）尚可通过上述检查明确，但它们在IAP的诊断中侧重点不同。然而，明确IAP的病因对于选择最佳治疗方案及预防复发性或慢性胰腺炎的发生具有重要意义。本文就IAP的病因诊断方法作以分析，总结出不同病因的最佳诊断方法，为尽早明确病因，采用合理治疗方法并避免该病复发及慢性化提供依据。
1EUS
EUS是一种将高频超声探头与内窥镜相结合的超声检查技术。EUS的探头可以近距离观察胰腺及胆道，因其创伤小、并发症少，不受气体和脂肪的干扰，同时能获得高分辨率的图像，在诊断消化系统疾病方面有较高的准确性和安全性，目前已被认为是多种消化道疾病诊治的重要手段。
1.1　EUS在诊断IAP的作用　胆石症仍为我国AP的主要病因。胆道微结石是直径小于或等于3 mm的结石，而胆泥包含晶体（仅在显微镜下可见）、糖蛋白、蛋白质、细胞碎片和黏蛋白等，由于其直径偏小，常规检查可能无法探测。2018年一项关于EUS与MRCP诊断IAP的荟萃分析表示，EUS对于胆道疾病（如胆结石、微结石、胆泥等）（33% vs. 9%）及慢性胰腺炎（10% vs. 1%）的诊断率优于MRCP，而MRCP很难显示直径小于5 mm结石。此外，胆道微结石可间断嵌入乳头导致复发性胰腺炎的发作，也被认为是IARP的常见病因之一，EUS在IARP患者中的病因诊断准确率高，对降低患者复发率有一定作用。Pereira等对1850例初诊IAP的患者进行EUS检查，约62%患者的病因得到了明确诊断，其中37%的患者存在胆道疾病，予以腔镜下胆囊切除术后复发胰腺炎的患者仅有2%，此项研究表明EUS不仅可以辅助IAP患者明确病因，还可指导初次诊断为IAP的患者选择更好的手术方式，极大地减轻患者的医疗负担。此外，EUS与ERCP对于IAP的诊断率大致相同，但EUS并发症的发生率相对要低得多。
CT、MRCP和ERCP可显示十二指肠降段周围的环状结构，对环状胰腺有一定诊断价值，EUS因为创伤性小，在环状胰腺合并胰腺癌时的诊断中应用价值更高。此外，EUS亦可同时进行腹腔丛阻滞及神经松解术、胰腺肿瘤消融、胰腺假性囊肿引流术，甚至胆结石的取出术，明显减轻患者痛苦，提高诊治价值。Lopes等的研究表明EUS检查阴性的急性胰腺炎患者发生复发性胰腺炎的可能性不大。因此，EUS可作为IAP患者的初步诊断方法。
1.2　超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）　在诊断IAP的作用EUS-FNA可通过活检提供细胞学和组织学标本，为IAP患者明确病因和拟定治疗方案提供依据，极大地提高了胰腺肿瘤的诊断率。有病例报道，腹部超声、CT及MRCP检查均正常的急性胰腺炎患者，最终经EUS检查明确病因并用活检钳取病灶，证实为胰管内蛔虫，经药物治疗后对患者进行随访观察，发现胰管恢复正常且未再复发。胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）的特征是主胰管或其分支中的黏液分泌细胞增殖，其分泌的黏稠蛋白导致胰管阻塞或扩张，使胰液引流不畅而引发胰腺炎。CT和MRI对正确识别该病的确切类型不大敏感，而EUS可观察到主胰管与囊肿之间是否有关联，同时可行EUS-FNA采样进行囊液分析，对该病做出组织学诊断及分期。
此外，EUS或谐波造影增强超声内镜（contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasono-graphy，CH-EUS）可早期检测IPMN患者术后有无肿瘤复发，尤其对IPMN术后并发胰腺导管腺癌或附壁结节检出率更高，很大程度提高疾病的诊断率，改善预后。然而，FNA检查在AP检测中的应用存在争议，Ribeiro等发现近期有AP病史的患者，在EUS-FNA下对5 mm或以上的正常胰腺实质或胰管进行穿刺活检，发生急性胰腺炎的风险明显高于穿刺含有少量或没有正常胰腺实质的患者（9.2% vs. 0.18%），所以在行EUSFNA时应对患者进行评估，做到精准穿刺，避免不必要的风险。
2MRCP
MRCP是一种非侵入性的诊断技术，可以清晰且详细的显示肝胆胰系统的图像。MRCP作为ERCP的非侵入性替代检查，其成像效果与ERCP相似，常用于胆总管结石及胆源性胰腺炎患者病因诊断，在IAP患者病因检测中的应用越来越广泛。尤其是当MRCP结合分泌素检测时，由于该检测方法可增加导管液和外分泌腺分泌物的量，可大大提高MRCP诊断胰腺导管疾病（如主胰管及分支胰管扩张、主胰管狭窄等），先天性异常（如胰腺分裂等）和慢性胰腺炎的敏感性。
一项对72例IARP患者的回顾性研究表明，多达三分之一的IARP患者表现为外分泌功能异常，分泌素刺激后的MRCP（SMRCP）在IARP患者导管异常的检测优于MRCP，敏感度及受试者工作曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.76、0.983。胰腺分裂（pancreas divisum，PD）是一种由于胰腺的背侧和腹侧腺体先天性异常，背腹胰管彼此无交通吻合支，引流不畅时产生阻塞性腹痛及胰腺炎。由于ERCP是一种有创性操作且并发症发生率较高，在诊断中受到限制。目前EUS、MRCP常用于PD的诊断，诊断率高达90%。然而，有研究表明，S-MRCP在胰腺解剖变异（如胰腺分裂）等的诊断中优于EUS和MRCP。
3ERCP
ERCP应用于胆胰疾病的诊断及治疗已经有数十年，然而它是一种有创性操作，常见并发症有胰腺炎、出血（特别是括约肌切开术后）、穿孔、胆管炎、胆囊炎，罕见并发症有空气栓塞、气胸、门静脉瘘、肝血肿、脾脏损伤等，限制了其在诊断性操作中的应用。由于EUS及MRCP的广泛应用，ERCP在诊断疾病方面应用较少，多作为治疗手段，EUS及MRCP可作为行ERCP术前的评估手段，从而减少ERCP术后并发症的发生。目前，ERCP在临床中常应用于奥迪括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）的诊断及其他疾病的治疗方式。
SOD可发生于儿童或成人的任何年龄段，中年女性多见。在包括ERCP等检查综合性评估发现，SOD也是胆囊切除后发生IARP最常见的病因。既往研究表明，ERCP结合胆道和胰腺测压法能够明确65.8%最初被认为特发性胰腺炎患者的潜在病因，40%的患者为SOD，18.8%为PD。其中，91.9%的特发性胰腺炎可经内镜治疗。
SOD根据症状、实验室检查和放射学影像学分为三种类型，一项基于50例Roux-en-Y胃旁路手术后行内镜逆行胰胆管造影术患者的研究表明，Ⅰ型和Ⅱ型括约肌功能障碍，尤其是在影像学上与胆管扩张相关的括约肌功能障碍，内镜下括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）有良好的治疗效果，但重复括约肌切开术通常是无效的。最新EPISOD实验结果表示不推荐对可疑Ⅲ型SOD患者进行Oddi括约肌测压（sphincter of Oddi manometry，SOM）检查和行EST治疗，因为其从本质上归类可能并不存在SOD，仅仅为功能性腹痛，内镜下括约肌切开术并不能改善其症状。
然而，SOD也是ERCP术后发生急性胰腺炎的高危因素，所以需操作熟练的医师和高度专业化的设备对患者进行诊断性的ERCP。此外，一项回顾性经ERCP诊断环状胰腺的大型研究表明，约一半的环状胰腺患者同时存在胰腺分裂，ERCP行相关治疗的成功率几乎为100%。Lin等的研究表明，胰腺分裂可能是儿童急性复发性胰腺炎和慢性胰腺炎的危险因素，其表现与遗传因素无关，ERCP术对胰管梗阻的胰腺分裂和胰管结石患者疗效最佳。
4基因检测
基因变异在急慢性胰腺炎患者病因中呈逐渐上升趋势，在疾病的进展及治疗过程中起着重要作用。然而，多数诊断为IAP的患者经基因检测后证实为遗传性胰腺炎，两者间容易混淆。Raphael等[26]认为阳离子胰蛋白酶原（PRSS1），囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑制剂-1（SPINK1）和糜蛋白酶C（CTRC）为遗传性胰腺炎的主要突变基因。多数IAP患者亦存在上述基因突变，且存在基因突变患者（尤其是SPINK1突变）易导致重症急性胰腺炎，并且发生慢性胰腺炎的风险升高。Jalaly等[28]研究发现，IARP（OR 18.12；95%CI：2.16~151.87；P=0.008）和年龄<35岁不明原因首次AP（OR 2.46；95%CI：1.18~5.15；P=0.017）与致病性基因变异（PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC）独立相关。此外，胰腺炎家族史几乎不能预测致病变异。
PRSS1编码人类胰腺分泌的最丰富的消化酶的前体——人阳离子胰蛋白酶原，大多数高外显率PRSS1变异通过刺激胰蛋白酶原自身激活和（或）通过抑制CTRC依赖的胰蛋白酶原降解来增加胰腺内胰蛋白酶活性而导致胰腺实质的自身消化、炎症和损伤。PRSS1上最常见的三种突变包括R122H突变（突变率占78%，外显率为80%）、N29I（突变率占12%，外显率为93%）、A16V突变（第三常见突变，外显率43%）。
CFTR在胰腺外分泌HCO-3和导管液中起重要作用，其介导的HCO-3转运缺陷可导致严重的胰腺功能障碍。
SPINK1基因编码一种与胰蛋白酶原共定位的蛋白，并抑制胰蛋白酶在胰腺腺泡内的活化，在正常胰腺中仅少量表达，是疾病的修饰因子，而非致病因子。有研究发现，PRSS1、SPINK1和CFTR基因突变为儿童潜在的急慢性胰腺炎和急性复发性胰腺炎的致病因素，其中携带SPINK1突变可导致儿童胰管结石发生。
CTRC是一种Ca2+依赖的丝氨酸蛋白酶，可以快速降解三种人类胰蛋白酶原，在胰蛋白酶自身消化过程中起关键作用，而CTRC功能缺失突变破坏了这一机制，使胰腺炎的患病率升高。目前CTRC是否导致IAP存在争议，韩国一项研究表明，PRSS1、SPINK1和CFTR的致病变异与IAP相关，CTRC的致病变异与IAP无明显相关性。而Koziel等的研究表明，CTRC变异可增加AP发生的风险，其与SPINK1共同突变，可能加重疾病的进展。
5结语
综上所述，尽管目前对IAP有进一步的了解，由于初步诊断方法难以明确病因，给临床工作者带来很多挑战。本文汇总临床常用方法在诊断IAP的病因时的利与弊，拟为临床医师选择合适、创伤小、准确的诊断方法提供依据。EUS作为一种创伤较小且并发症较少的诊断方法，在诊断IAP病因中有较高的准确性和安全性，结合细针穿刺手段可提高疾病的诊断率，可作为IAP的初步诊断方法。在一些需要实施干预性治疗措施、检测乳头括约肌功能的患者则更适用ERCP。S-MRCP在胰腺解剖变异（如胰腺分裂）等的诊断中则优于EUS和MRCP。在无法明确病因及其他检查方法未能明确诊断时，基因突变对病因诊断可提供一定帮助。
参考文献（略）引用本文：马敏，周中银. 特发性急性胰腺炎病因诊断进展[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(3): 252-256.