本文作者：z_popeye

「辉瑞疫苗的实际有效率仅有 19%～29%？！」最近，一则关于疫苗的爆炸新闻引起了人们的广泛关注。
提出这个质疑的，是一位来自美国巴尔的摩马里兰大学药学院的流行病家 Peter Doshi。1 月 4 日，他以 BMJ 编辑的身份（associate editor）发表一篇观点文章，引起轩然大波。
图源：BMJ 官网截图
这篇文章究竟讲了什么？作者对辉瑞疫苗的质疑又是否合理？丁香园从以下几个角度，对问题逐一分析解读。


排除 3410 名「疑似患者」，实际有效率仅 29%？

文章提出的第一个关注点，在于辉瑞排除的 3410 名「疑似患者（suspected covid-19‍）」。
根据 FDA 审查报告，这 3410 例「疑似患者」是出现了新冠症状但 PCR 结果阴性的受试者，其中疫苗组有 1594 例，安慰剂组有 1816 例。
而按照出现症状的时间来看，有 696 例「疑似患者」出现在接种后 7 天内，其中疫苗组 409 例，安慰剂组 287 例。

图源：参考文献 2
然而，在辉瑞后续报告和发表在 NEJM 的论文中，仅报告了 170 例 PCR 阳性的新冠确诊病例（疫苗组 8 例，安慰剂组 162 例），并没有提及 3410 例「疑似患者」。
作者认为，疑似病例数比确诊病例数多出 20 倍，数量十分庞大，不能因为 PCR 检测结果阴性就忽视这些病例。
基于这种考虑，作者进行了两种假设和推算。
第一种，他将 3410 例「疑似患者」全部纳入分析，针对新冠症状，粗略估计疫苗的有效性，得出数据为 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816)。
第二种，他排除了接种后 7 天内出现症状的 696 例疑似病例（疫苗组 409 例，安慰剂组 287 例），因为这其中大部分可能是由疫苗的反应原性导致。由此得出一个稍显「宽容」的有效性：29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287)。
作者因此质疑，辉瑞疫苗的真实有效性可能仅有 19%～29% ，不仅远低于官方宣布的 96%，更达不到 WHO 对新冠疫苗有效性 50% 的门槛要求。
这个质疑是否合理，我们可以从两个方面进行分析。
首先，是对「疑似患者（suspected covid-19）」的定义。
在我国卫健委发布的新冠诊疗方案中，「疑似患者」多指没有实验室依据或流行病学依据，但出现了临床症状，和符合新冠肺炎的影像学特征的病例。在疫情最初，核酸检测受到产能和敏感度特异度的限制时，影像学特征更是临床诊断新冠肺炎的标准之一。
我们最常讨论的「疑似患者」，往往在经过反复核酸检测后，最终会变成确诊患者。
而在辉瑞的试验设计中，受试者在任何时候出现了发热、咳嗽、寒战、肌痛、乏力等症状，都会被纳入「疑似患者（suspected covid-19）」，并立即接受鼻咽拭子采样；如果核酸检测阳性，则被认为是新冠确诊患者。
但是，辉瑞并没有将影像学检查纳入评判标准。也就是说，文章提到的「疑似患者（suspected covid-19）」和我们一般理解的疑似病例并不相同。
除了要在出现症状的三天内接受核酸检测外，这些「疑似患者（suspected covid-19）」在出现症状的 28～35 天时还需要再次接受随访，进行血清学免疫原性检测。
图源：参考文献 3
究竟有没有感染，抗体检测见分晓。
层层严密的试验设计一套下来，基本排除了「疑似患者（suspected covid-19）」中存在确诊病例的可能性。
另一方面，我们也可以关注一下 PCR 检测的灵敏度。
在过去的一年里，我们最常见到的是无症状感染者，但 PCR 阳性，却很少见到有症状患者，但 PCR 始终阴性。
作为新冠肺炎诊断的金标准，PCR 的灵敏度始终在 95% 以上。据 UpToDate 数据，考虑到各种检测方法的差异，综合来看，RT-PCR 的假阴性率在 5%～40%。
图源：UpToDate 截图
如果按照作者的第一种推算，PCR 的假阴性率将达到 95.3%=3410/（170+3410）；如果按照作者的第二种推算，PCR 假阴性率也将达到 94.1%=（3410-696）/（3410-696+170）。
也就是说，「辉瑞疫苗实际有效性为 19%～29%」的结论，需要建立在「PCR  灵敏度仅为  4.7%～5.9%」的基础上，显然，这个数据并不符合科学事实。
因此，我们可以认为，作者对于辉瑞疫苗有效性的推算并不成立。


「方案偏差」排除 371 例，疫苗组比对照组高 5 倍？

作者第二个关注点是，辉瑞因「第二次给药后 7 天或之前有重要的方案偏差（important protocol deviation）」，排除了 371 例受试者，其中疫苗组 311 例，安慰剂组 60 例。
作者认为，辉瑞没有对「重要的方案偏差」给出详细说明，而排除的 371 例在疫苗组和安慰剂组之间的分布十分不均，疫苗组甚至要高出 5 倍。
理解这个问题，我们首先要对方案偏差下一个更加更加普遍的定义。
根据 FDA 的以往文件，方案偏差（protocol deviations）指的是，对于研究设计或试验流程的任何变化、分散或偏离。而重要的方案偏差（important protocol deviation）则意味着，这些偏差可能会显著影响研究数据的完整性、准确性或可靠性，也可能显著影响受试者的权利、安全或健康。
举例来说，受试者不再符合入选标准、研究人员没有收集到必要的数据……这些偏差都属于「重要的方案偏差」，都可能对试验的科学价值带来损害。
而在辉瑞疫苗的试验设计中同样提到，在整个试验过程中，如果受试者不再完全符合入组标准，或符合一项及以上的排除标准，就会被即刻排除。

部分排除标准图源：参考文献 3
因此，「重要方案偏差」和疫苗之间可能并不存在相关性，排除人数在不同组之间的分布不均也很有可能属于随机事件。


疫苗免疫原性明显，如何确保试验双盲？

作者的第三个关注点在于，止痛药和退烧药的使用。
这名作者在 2020 年 11 月 26 日发表的另一篇文章中，曾讨论过这个问题。当时他认为，如果疫苗组比安慰剂组更多、更频繁地使用止痛药和退烧药，可能掩盖感染新冠症状，并因此对有效性分析造成影响。
Peter Doshi 2020 年 11 月 26 日发表的文章
图源：BMJ 官网截图
不过，在 1 月 4 日发表的最新文章中，作者重新评判了这个问题。他认为，疫苗组对止痛药和退烧药的使用之所以更频繁，一个主要原因在于疫苗免疫原性，也就是疫苗接种本身带来的不良反应。
这些不良反应大多是短期的，而止痛药和退烧药的使用也主要集中在接种后 7 天内，两者不谋而合。
考虑到新冠确诊患者出现症状的时间往往远超接种后 1 周，因此，作者认为止痛药和退烧药的使用对疫苗有效性分析的影响十分有限。
不过，他同时提出了另一个观点：受试者/实验人员可以通过疫苗接种后的显著不良反应来判断自己/受试者接种的是疫苗还安慰剂，而这一情况会破坏试验的双盲设计。
根据辉瑞 III 期研究数据，接种疫苗后出现的不良反应主要包括注射部位不适（84.1%）、乏力（62.9%）、头痛（55.1%）、肌痛（38.3%）、冷战（31.9%）、关节疼痛（23.6%）和发热（14.2%）。而相比之下，安慰剂组接受的是生理盐水注射，疫苗组的不良反应显然更容易被察觉。
理论上来说，为了维护试验的双盲设计，辉瑞可以使用一条非编码抗原的随机 mRNA 序列，依照和疫苗相同的制备工艺，制作成为对照组的「安慰剂」。但是，这种设想仅限于理论层面，现实中的执行还有很多问题。
而牛津大学在黑猩猩腺病毒载体疫苗的 III 期临床试验中，选择用四价脑膜炎球菌疫苗作为对照，这或许也是一种相对折中的方案。


疫苗能防二次感染吗？

作者的第四个关注点，在于二次感染。
图源：参考文献 6
从这张表中我们可以看到，在第二次疫苗接种 7 天后，无既往感染史的受试者里，共有 170 被确诊，其中疫苗组 8 例，安慰剂组 162 例；而有既往感染史+无既往感染史的受试者中共有 178 例被确诊，其中疫苗组 9 例（多 1 例），安慰剂组 169 例（多 7 例）。
做个减法就知道，在有既往感染史的受试者中，8 例（疫苗组 1 例，安慰剂组 7 例）可能出现了二次感染。
作者认为，考虑到辉瑞在基线报告了 1125 例既往感染者，如果有 8 例在试验结束后再次被确诊，二次感染率将达到 0.71%。
但目前，全球范围也仅报告了 4～31 例二次感染，0.71% 这个数据显然偏高。
这个质疑是否合理？事实上，「4～13 例」能否真实反映全球二次感染的实际情况，暂时还没有定论。
对于二次感染这个话题，最值得我们关心的，应该是疫苗能否给有效保护既往感染者。
从辉瑞目前公布的数据来看，涵盖二次感染和不涵盖二次感染的疫苗有效率分别是 94.6%（95%CI：89.9%-97.3%）和 95.0%（95%CI：90.3%-97.6%），这意味着，辉瑞疫苗在两种范围内都展示出了较好的有效性，且数据相差不大。
CDC 在对辉瑞疫苗的审查报告中提到，「对既往感染者没有特定的安全问题」，「建议无论是否有新冠感染史的人都应该接种」。但由于二次感染患者的样本量太小，我们目前还没有办法得到辉瑞疫苗对于既往感染者的有效率。


疫苗试验，原始数据应该被公开吗？


从 95% 到 29%，人们对辉瑞疫苗的认知仿佛经历了一趟过山车。一些声音认为，尽管作者 Peter Doshi 的质疑并非完全符合科学依据，但他的发声也是对辉瑞的另一种挑战。
也有人认为，辉瑞疫苗的真实有效性有可能介于 29%～95% 之间。然而，讨论这样一个范围，对我们理解和评价一款疫苗的意义十分有限。
如果没有详细信息的公开，我们可能永远也无法获得一个确切的答案。但从目前来看，辉瑞公开并经过 FDA 审核的结果，显然更遵循科学，更具有说服力。
在文章的最后，作者认为，只有疫苗研发公司公开原始试验数据，才能够解决上述这些问题和质疑。

但事实上，临床试验的原始数据本身可能属于商业公司机密，同时包含了大量无法公开的受试者隐私。商业公司在合法经营、符合监管机构审查的前提下，是否有义务向更广大的群体分享或公开这些内容？这个问题仍有待商榷。
新冠疫情中，疫苗成为了人们关心和讨论的焦点。在这样地时代背景下，数据透明化这一问题也因此变得更加敏感。
商业公司在不违反任何条例规定的前提下，有权利选择出于自身商业考虑，在任何时间点选择性公开部分原始数据。但随着疫苗科普知识的普及，商业公司也应该尝试让数据更加透明。
毕竟，只有增加产品的可信度和可接受度，才能抢占高地，更迅速地推进大规模接种。（审核：gyouza）
致谢：感谢 中国科学院微生物博士 @二手的科学家，美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士 王宇歌，中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖，感染领域高级临床研究医生 @TNT TNT 对本文做出的贡献
          作者 | z_popeye审核 | gyouza题图来源 | YouTube 视频截图
参考文献：[1]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data[2]Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting.December 10, 2020.FDA Briefing Document.Sponsor:Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine[3]A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS[4]Guidance for Industry E3 Structure and Content of Clinical Study Reports Questions and Answers (R1).FDA[5]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data[6]Polack F P, Thomas S J, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine[J]. New England Journal of Medicine, 2020.[7]Interim Clinical Considerations for Use of mRNA COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States.CDC（▲▼ 上下滑动查看全部内容）
疫情动态
截至 1 月 13 日 11 时，全国较昨日新增 90 例新冠确诊，各地主要变化如下：
河北新增 40 例确诊，绥化新增 36 例无症状，东北多地发现关联病例
山东新增 1 例无症状感染者，来自绥化
哈尔滨：中高风险地区抵返隐瞒不报将被查处
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