▎药明康德内容团队编辑昨日，美国FDA宣布，授予由Vir Biotechnology和葛兰素史克（GSK）公司联合开发的单克隆抗体疗法sotrovimab紧急使用授权（EUA），用于治疗轻度至中度COVID-19成人和儿科患者。FDA新闻稿指出，实验结果显示，sotrovimab对目前受到关注的新冠突变病毒株均保持活性。在新冠突变病毒不断出现的今天，一款具有“广谱”效力的中和抗体无疑为治疗COVID-19增添了有力的工具。
今天，药明康德内容团队将与读者分享这款“广谱”中和抗体的开发历程，它不但是生物医药行业齐心协力，共同寻找抗击COVID-19方法的成果，也揭示了抗体疗法在预防和治疗传染性疾病方面的广阔未来。

“找到抗体不难，难的是找到理想的抗体”

让我们把时钟拨回到2020年初，新冠疫情爆发的初期，科学家们就意识到了开发中和抗体疗法治疗和预防COVID-19的重要性。中和抗体是免疫系统对入侵的外来病原体产生的免疫反应的一部分，它是大自然赋予我们的天然防御系统。几乎每个受到新冠病毒感染的患者体内都会产生或多或少的中和抗体，大多数COVID-19患者能够自愈，也得益于中和抗体发挥的重要作用。
然而，人体中产生的中和抗体种类很多，什么样的抗体才具有被开发成为抗体疗法的潜力？得益于此前对SARS-CoV-1病毒流行时积累的经验，科学家们已经知道新冠病毒入侵人类细胞的“敲门砖”是病毒表面的刺突蛋白（S protein），它与人体细胞表面的ACE2受体结合，是让新冠病毒入侵细胞的关键。因此，针对刺突蛋白的中和抗体成为科学家们搜索的重点方向。
美国华盛顿大学（University of Washington）和Vir Biotechnology公司的科学家们合作，对在2003年受到SARS-CoV-1感染的一名康复患者的记忆B细胞进行了分析，从中发现了一款名叫S309的中和抗体。它与刺突蛋白的抗体结合域（RBD）上一个高度保守的表位结合，不但具有中和SARS-CoV-1的活性，还表现出中和新冠病毒和其它多种冠状病毒的能力。这一特征意味着即使新冠病毒继续演变，它也很难克服S309的中和活性。S309就是如今获得FDA紧急授权的sotrovimab的前身。2020年5月，研究人员在顶尖科学期刊《自然》上描述了它的“广谱”抗冠状病毒潜力。
合作才能共赢

然而发现S309只是中和抗体疗法开发的起点，想要把它开发成为治疗患者的抗体疗法，还需要对S309进一步的优化，生产能够用于临床试验的大量中和抗体，进行大规模临床试验检验疗法效果等多个步骤。在新冠疫情快速扩展的2020年，每一分钟都无比的宝贵。
Vir公司的首席执行官George Scangos博士在2020年2月，被全球规模最大的生物技术行业组织之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）任命负责协调抗击COVID-19的研发活动。他深知在这一席卷全球的重大挑战面前，生物医药行业的交流和合作不可或缺。在sotrovimab的开发过程中，Vir通过与Xencor公司的合作，利用Xencor的XmAb抗体工程化技术，将sotrovimab单克隆抗体的Fc端进行了进一步优化，延长了中和抗体的半衰期，让疗法能够在一次用药之后，有潜力维持长达几个月的效力。
Vir还与药明生物和渤健（Biogen）等其它公司达成了合作协议，加快抗体疗法在不同开发阶段的生产，让候选抗体疗法在最短的时间里进入临床开发阶段。在药明康德“齐心同力”新冠线上论坛上，Vir公司的首席医学官Phil Pang博士表示，与药明生物的合作有望只需要3-5个月的时间，完成通常需要10-12个月才能完成的临床试验申报的工作。
图片来源：药明康德内容团队制图
在2020年4月，葛兰素史克和Vir达成研发合作，进一步加快候选新冠中和抗体的开发。在得到监管机构的许可后，两家公司直接开始了2/3期临床试验。
今年3月，sotrovimab的3期临床试验传来捷报，中期数据分析结果表明，它将早期高风险COVID-19患者住院或死亡风险降低85%（p=0.002），基于这一积极结果，独立数据监督委员会（IDMC）建议提前终止3期临床试验。两个月后，FDA的紧急使用授权让这款创新抗体疗法成为治疗早期COVID-19患者的重要工具。
抗体疗法抗击传染病的广阔未来

在抗击COVID-19的战役中，新冠疫苗的快速开发吸引了人们的广泛关注。而相对被忽略的是，在过去的一年里，使用抗体治疗和预防COVID-19也获得了长足的进步。多款新冠中和抗体疗法获得FDA授予的EUA也为使用中和抗体治疗呼吸道传染病做出了概念验证。
与疫苗相比，中和抗体能够给人们立即提供对正在流行的病毒株的抵抗力，而且对于那些因为身体原因无法对疫苗产生有效应答的人群（包括老年人和免疫系统有缺陷的患者）来说，中和抗体提供了一种有力的替代选择。而且随着抗体工程化技术的发展，对中和抗体的改造也赋予了它们在中和病原体之外的功能。
以Vir公司的sotrovimab为例，这款中和抗体不但具有跟多种冠状病毒结合，防止它们入侵细胞的效果，而且通过对它的Fc端的改造，它还能够激发免疫细胞杀伤和吞噬受到新冠病毒感染的细胞，从而缓解患者的症状。Vir公司基于sotrovimab进一步改造的“加强版”中和抗体疗法VIR-7832通过对Fc端的进一步改造，让它能够与树突状细胞表面的FcγRIIa受体结合，促进树突状细胞的成熟，从而更好地激活CD8阳性T细胞反应。这让它有了与疫苗类似的增强主动免疫反应的潜力，从而可能进一步延长对病原体的保护能力。
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▲中和抗体激活先天免疫细胞，杀伤被病毒感染的细胞的示意图（图片来源：Vir Biotechnology公司官网）

同样利用这一技术的乙肝抗体疗法VIR-3434今年早些时候也在治疗乙肝的早期临床试验中获得了非常积极的初期结果。仅使用6 mg的极低剂量，就能在8天后将血清中的乙肝病毒表面抗原快速降低。这一结果也吸引了行业的热切关注。
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今年2月，葛兰素史克和Vir公司进一步扩展了研发合作，将利用Vir的抗体技术平台开发治疗流感和其它呼吸道病毒的创新疗法。Vir开发的VIR-2482是一款肌肉注射的在研单克隆抗体，用于甲型流感的通用预防性治疗。它能够覆盖所有主要的甲型流感病毒株，跟普通流感疫苗一样通过肌肉注射，而且延长的半衰期让它具有每个流感季节只需接受一剂注射就能够提供持久保护的潜力。
▲VIR-2482简介（图片来源：Vir Biotechnology官网）
日前在《细胞》杂志上发表的一篇深度综述中，作者表示，在使用单克隆抗体治疗传染病方面，过去一年里积累的抗体疗法临床应用经验超过了此前20年的总和。我们期待这些因为新冠疫情积累的宝贵经验，能够开辟抗体疗法治疗和预防传染病的广阔未来。 药明康德 全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发开放式能力和技术平台，帮助任何人、任何公司更快、更好地研发新医药产品，探索无限可能 5156篇原创内容 公众号 参考资料：[1] GSK and Vir Biotechnology Announce Sotrovimab (VIR-7831) Receives Emergency Use Authorization from the US FDA for Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in High-Risk Adults and Pediatric Patients. Retrieved May 27, 2021, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/gsk-and-vir-biotechnology-announce-sotrovimab-vir-7831-receives[2] Corti et al. (2021). Tackling COVID-19 with neutralizing monoclonal antibodies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.005[3] Sotrovimab (VIR-7831), an Investigational Antibody Utilizing Xencor's Xtend™ Technology, Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19. Retrieved May 27, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210526006159/en[4] Pinto et al., (2020). Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2349-y[5] Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19. Retrieved May 27, 2021, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-additional-monoclonal-antibody-treatment-covid-19[6] Sotrovimab (VIR-7831), an Investigational Antibody Utilizing Xencor's Xtend™ Technology, Receives U.S. FDA Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19. Retrieved May 27, 2021, from https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/sotrovimab-vir-7831-investigational-antibody-utilizing-xencors
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