超指南用药，到底是诊疗需求无可避免，还是医生为谋一己私利的表现？

撰文 | 韦晓宁
“医学界”昨日发布报道《张煜“忍无可忍再发声”：请求公开辩论！肿瘤专家们怎么说？》后，许多读者留言提到诊疗指南的问题：

陆巍医生超指南治疗的方案是否合理，是“肿瘤门”事件的焦点之一。在肿瘤诊疗的过程中，到底能不能使用超出指南的方法？
实际上，就在国家卫健委公布“肿瘤门”部分调查结果的同场新闻发布会上，国家癌症中心主任赫捷已经谈到了这个问题：“基于目前比较有限的医学证据所制定的诊疗共识、指南，甚至是标准，不太能够跟得上医学的发展……应该基于较为充分的临床证据给患者一些超适应证，或者是超指南的治疗。”
赫捷同时还是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的主编，而CSCO指南每年一更新，是中国肿瘤医生能够运用最权威、最先进的诊疗手册。作为判断肿瘤诊疗是否规范的“金标准”，指南的滞后性在业内却是共识，这一矛盾从何而来，又该如何化解？
800位顶级专家，每年一更新，仍无法满足诊疗需求
国家卫健委公布“肿瘤门”部分调查结果的前几日，国内一年一度的肿瘤界盛事——中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在北京召开。大会召开的前一日，CSCO监事长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军接受媒体访问的文章《马军教授回复肿瘤医生爆料：因噎废食，是肿瘤治疗的倒退》发布，引起业内热议。
马军在文章中提到，综合考虑现代医学在肿瘤治疗领域的未知程度和临床科研需要，建议超适应证和超范围治疗在国内的一些具备科研能力、承担定向课题的大型医院才可以开展，而地市级以下医院应该遵循基本规范化的治疗原则。
大会召开第二日，文章被删除。
众所周知，肿瘤诊疗指南历来具有一定滞后性，连号称在国内较为超前的CSCO也不例外，超指南方法在肿瘤诊疗中并不少见。此次大会的主题又是指南更新，于是，指南的先进性与滞后性，成为医生们私下讨论的话题之一。
“假如说你完全按照指南去治疗，很多患者可能在身体状况很好、还有治疗机会的时候你就得停下来了，岂不是对患者来说也是一个特别绝望的事情？”大会间隙，北京某三甲医院的一位肿瘤科医生向“医学界”表示，“如果达不到指南推荐的高度，我们就会考虑其他比较强烈的循证医学证据。”
在世界范围内，被称为“全球肿瘤治疗圣经”的是美国国家综合癌症网络（NCCN）出版的指南。而CSCO指南在5年前出世之时就被当作是NCCN指南的本土改良版，“具备了中国证据，兼顾药物可及性”。过去5年，超过800位国内顶级肿瘤学专家参与了指南编写，致力于打造中国肿瘤治疗的“口袋书”“风向标”。
与业内负面话题形成对比的是，本届CSCO指南更新被报道为“大丰收的一年”，除了23部已有指南全部更新外，还新出版了10个病种的指南。无论业内发生的事件和争议如何，CSCO指南仍与它首次出版时一样被寄予厚望，是“规范化治疗的有利抓手”。
图源网络
矛盾的是，正如本文开头赫捷所说，现有指南目前无法跟上医学的发展。CSCO每年更新，为何有时仍无法满足诊疗需求？
先前落人一步，又赶上“新药爆发的时代”
实际上，CSCO指南在制定时，已将不同层级的各类证据囊括在内，分为五种：高水平的1A、1B类证据；稍低水平的2A、2B类证据；较低水平的3类证据。
其中，1A、1B类证据都是基于严谨的分析和大型随机对照临床研究，专家支持率分别为超过80%和60%～80%；2A、2B类证据是来源于一般质量的分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究，专家支持率同为超过80%及60%～80%；3类证据多来自非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点，这类证据专家无共识且争议大，支持意见小于60%。
对于指南的作用，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜在2019年肿瘤免疫治疗高峰论坛上将其比喻为GPS地图，“它能告诉我们从北京开车到上海有哪些路线，哪些是捷径，哪些是弯路，哪些是死路。”
然而，正如赫捷所说，“癌症患者个体差异是很明显的，治疗也是很复杂的”，到了后线治疗或遇罕见病例，指南列举的几种治疗方案可能皆无法满足诊治需求。并且，近年时值马军言谓的“肿瘤新药爆发的年代”，世界范围内相关研究动辄数月内就有重大突破进展，运用新证据自主选择新方案，成为相当一部分肿瘤医生的选择。
——很明显，每个患者个体的“路况”不同，且肿瘤诊疗手段的“公路”又在飞速建设中，一年一更新的“地图”常常会有不够用的时候。
事实上，比起美国的NCCN指南，中国CSCO指南的首次发布已落人一步，也可以说不止一步——NCCN网络于1993年成立，1996年即开始发布第一版指南，如今一旦研究有了新进展，数月甚至数周内就会发布更新版本；CSCO学会的成立也并不晚，1997年建立，但直到19年后的2016年，CSCO指南才首次发布。
对此，CSCO指导委员会主任委员、广东省人民医院教授吴一龙表示，这和我国的临床试验水平发展速度有关。指南工作组组长、CSCO基金会理事长李进则谈到了我国的“地大物博”：“充分考虑到地区经济发展不平衡的问题，兼顾药物可行性，兼顾三甲医院等大型学术医院和县乡级医院的巨大差别，综上推荐诊疗级别。”
地大物博，或是CSCO指南制定落人一步的原因，也是其在部分地区无法被落实的原因。“我国贫富地区患者的五年生存率差距极大，主要原因就是不规范的治疗。”马军称，其团队调查了北上广地区的中心医院，淋巴瘤5年生存率可达50—60%，和欧美国家基本相同；但是在市级医院和县、地区医院调查的16890位病人，5年生存率只有37.2%。“因此指南的推广必须沉淀到基层。”
而在一些一线城市的大医院，当碰到罕见的或经多线治疗的终末期患者，肿瘤医生们往往敢于在指南的基础上加以创新，沿循已有的循证医学证据运用新药、新疗法，而这也是医学进步的重要推动力量之一。
“如果没有经验治疗，没有创新治疗，没有多学科团队合作的治疗，很多创新根本无法进行，更不会有如今儿童白血病患者高达80%以上治愈率、淋巴瘤患者达50%的五年生存率。”马军说，“中国的肿瘤治疗历史只有60年……如果扼杀了肿瘤医生积极性，我国的肿瘤治疗水平很可能会倒退。”
要监管，也要增加药品适应证
如果说超指南治疗的情况无可避免，如何防止有医生以此为名义对患者进行过度诊疗、谋取一己私利？
《中华人民共和国执业医师法》中有规定，医师实施药物治疗应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，可以由医疗机构建立管理制度，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行管理，由医师征得患者明确知情同意后实施临床药物治疗。
也就是说，在我国，若需超指南用药，需要同时具备下列4个条件，缺一不可：
第一，药品具有循证医学证据；第二，没有其他更好的治疗手段；第三，患者知情同意；第四，医院需要建立相关管理机制。
对于以上条例，国家卫健委颁布、今年3月份开始实施的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》有所细化。办法还规定，医师如果没有按照规定开具抗肿瘤药物处方、使用抗肿瘤药物而造成严重后果，或凭借处方牟取不正当利益，均会被医疗机构取消处方权。
北京大学医学人文学院医学伦理与法律系教授王岳向“医学界”表示，要解决中国肿瘤医生超指南、超适应证用药的问题，监管是一方面，尊重企业知识产权利益、增加药品适应证也是亟需行动的事情。
“药企对说明书进行修改，这是需要大量三期临床实验证据和资金投入的行为。”王岳说，因此，医保部门在报销环节不能简单地把所有超说明书用药拒付，而且，对于不同企业、相同化学名的药物，反而应该优先把增加了适应证的药品纳入到报销目录中，以鼓励企业增加药品适应证。
然而，目前国内尚未形成将企业责任纳入增加药物适应证环节的良性机制，“如果企业的说明书中没有这个适应证，但是临床都在超说明书用药，实际风险不在企业了，而是在患者和医生身上。”王岳坦言。
回应“肿瘤门”事件之余，焦雅辉还在发布会上表示，我国对肿瘤的规范化诊疗已建立了监测和质控系统，下一步将加大工作力度，在行业内开展合理检查、合理用药、合理治疗的专项整治行动。
而一名几日前从外地赴北京参加CSCO指南大会的三甲医院肿瘤科医生告诉“医学界”，在临床实践中若需要超指南用药，医院建立机制统一管理、患者知情同意等条件都是“理想状态”：“你能给他讲，你看国家有这个法规，你就这样用，那在临床中真的就很好笑了，咱也没有那么大的精力去给他讲这些。”目前，中国的患者版CSCO正在规划中，尚未出台。
因此，该医生寄希望于相关法规中的有关循证医学证据的规定，“如果真出事了，它相对保护你。”

来源：医学界责编：李珊珊
校对：臧恒佳制版：舒茜
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