本文来源：肿瘤研究与临床, 2021,33(1) : 65-69.  DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20200828-00493本文引用：郭寒菲, 李汶倩, 崔久嵬. 新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展 [J] . 


摘要免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线重要的治疗策略之一。最新临床研究显示，免疫治疗可为早期肺癌患者、可手术的局部晚期肺癌患者带来更多的生存获益。但新辅助免疫治疗的方案、手术时机、疗效评估体系、预测标志物等问题仍需大样本的临床实践中进行探索。文章就新辅助免疫治疗在NSCLC中的进展进行综述。

肺癌在全球恶性肿瘤中的发病率和死亡率均居首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的85%[1]。预防肿瘤复发和提高治愈率是早期NSCLC的主要治疗目标，新辅助化疗可以通过缩小肿瘤体积来提高根治性切除的机会，并能消除微转移病灶，降低肿瘤复发的风险。Meta分析显示，对ⅠB～ⅢA期可手术的NSCLC患者，接受新辅助化疗仅可改善5%左右患者的5年总生存（OS）率[2,3]。免疫检查点抑制剂（ICI）已经对NSCLC的治疗格局产生了深远的影响，在晚期NSCLC患者的一线、二线治疗中均显示出比化疗更好的生存获益[4,5,6,7,8]。越来越多的观点认为免疫治疗应用越早，获益越大，如程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂德鲁单抗（durvalumab）在局部晚期NSCLC同步放化疗后维持治疗中，显著延长患者的中位OS时间（28.3个月比16.2个月，HR＝0.53，95% CI 0.41～0.68）[9]。但如何把ICI更好地应用于新辅助治疗以改善患者预后并不十分明确。文章旨在对ICI在早期和局部晚期NSCLC患者新辅助治疗中的临床研究进行总结。




一、新辅助免疫治疗
多项临床研究结论显示，新辅助免疫疗法在早期NSCLC的综合治疗中可发挥重要作用，而且不良反应可控，对手术延迟影响较少。在一部分可切除NSCLC的Ⅱ期临床试验中，患者接受新辅助免疫治疗后的主要病理缓解（MPR）率达45%，大量Ⅲ期临床研究也在进行中。1.1　ICI单药的新辅助治疗CHECKMATE-159研究是最早开展的NSCLC新辅助免疫治疗研究，入组初治Ⅰ～ⅢA期可切除NSCLC患者，术前进行2次纳武利尤单抗（3 mg／kg，2周1次）治疗，第4周进行手术。21例患者中20例患者按计划完成了手术，1例患者由于出现了3级免疫相关肺炎，在接受1个疗程纳武利尤单抗治疗后进行手术。所有患者中20例进行根治性切除，主要MPR（活性肿瘤细胞≤10%）为45%，18个月无复发生存（RFS）率为73%。2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）更新的随访数据显示：中位随访34.6个月，20例患者中15例未复发，2例死亡（1例死于肿瘤复发）。长期免疫相关不良事件（TRAE）发生1例（3级，皮肤），中位RFS和OS均未达到[10]。ChiCTR-OIC-17013726研究是一项在中国开展的开放性、单中心、ⅠB期研究，入组22例ⅠA～ⅢB期可切除NSCLC患者，评估信迪利单抗单药的新辅助治疗效果。22例患者均经PET-CT影像和病理确认为可切除的鳞状细胞癌，完成2次信迪利单抗给药和PET-CT复查后进行根治性切除手术。术后病理显示，MPR率为45.5%（10／22），其中4例患者达到了病理学完全缓解（pCR，不能检测到活性肿瘤细胞）（18.2%）。PET-CT提示，新辅助免疫治疗后的肿瘤代谢摄取值（SUV）降低与MPR存在相关性：SUV降低>30%的9例患者中8例患者达到了MPR，SUV下降<30%或SUV上升的患者无MPR[11]。另一项应用阿特珠单抗新辅助治疗NSCLC患者Ⅱ期研究（LCMC3研究）是迄今为止样本量最大的新辅助免疫治疗研究，计划入组180例初治ⅠB～ⅢB（T3N2）可切除NSCLC患者，2个疗程阿特珠单抗（1 200 mg，每3周1次）治疗后，第6周进行手术。中期分析结果显示，入组的101例患者中90例患者接受手术治疗，84例进行MPR评估，主要疗效评价人群排除77例可评估MPR且表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变阴性或未知的患者，49%（38／77）患者的pCR率≥50%，MPR率为19%（15／77），其中4例取得pCR。以实体瘤的疗效评价标准（RECIST），部分缓解（PR）率为7%（6／90），疾病稳定（SD）率为89%（80／90）。安全性方面，3级及以上治疗TRAE发生率为3%（3／101）。出现2例治疗不相关的5级不良事件（AE）（术后心源性死亡、因疾病进展死亡）[12,13]。1.2　ICI联合化疗的新辅助治疗NADIM研究是一项多中心、开放性、单臂、Ⅱ期研究，共入组46例ⅢA期（单站N2）NSCLC患者，进行3个疗程纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗（纳武利尤单抗360 mg，3周1次，卡铂+紫杉醇，每3周1次，共9周），后间隔3～4周后评估疗效及手术适应证。术后进行序贯纳武利尤单抗治疗，先使用240 mg每2周1次，共4个月，再使用480 mg每4周1次，共8个月，术后治疗1年。中期分析41例患者完成了联合新辅助治疗及手术。MPR达85.4%（35／41），pCR达71.4%（25／41）。RECIST疗效评价：PR和CR率分别为72.0%（33／41）和6.5％（3／41）。虽然无病生存（DFS）、OS等未达到，但NADIM研究MPR率>80%，已经是化疗最好数据的3倍[14]。化疗药物可以刺激肿瘤细胞突变、释放肿瘤新抗原，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应并增强肿瘤对ICI的敏感性[15,16]。研究表明，铂类药物除了诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，还可通过抑制STAT通路降低瘤细胞PD-L2表达，增强其与免疫细胞的相互作用[17]。化疗药物还可以诱导肿瘤血管正常化，增加微环境中树突状细胞浸润、效应T细胞的克隆扩增而减少调节性T细胞的数量，重构免疫微环境。在ICI联合化疗的大型试验中，联合治疗增加的生存获益往往更加明显，联合治疗可以发挥最优的治疗效果[4]。1.3　双ICI新辅助治疗在免疫单药和联合化疗之外，双ICI联合也是一种重要的治疗策略。NEOSTAR研究是一项Ⅱ期研究，入组44例初治Ⅰ～ⅢA期（单站N2）可切除NSCLC患者，对比纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹单抗（ipilimumab）（NI）新辅助治疗的效果，随机1∶1分配接受纳武利尤单抗（3 mg／kg，第1、15、29天）或NI（1 mg／kg，第1天）治疗，之后接受手术。总体MPR率为25%（纳武利尤单抗组和NI组分别为17%和33%），pCR率为18%（纳武利尤单抗组和NI组分别为9%和29%）。联合用药优于单药。研究发现，与单药组相比，双免疫联合治疗组能诱导更多的T细胞亚群增殖，这可能为双新辅助免疫治疗效果更好的机制[18]。1.4　正在进行的新辅助免疫治疗Keynote-671（NCT03425643）、IMpower-030（NCT03456063）和AEGEAN研究（NCT03800134）都是随机、双盲、Ⅲ期临床研究，分别使用pembrolizumab、阿特珠单抗（atezolizumab）和德鲁单抗（durvalumab）联合铂类化疗对比单纯化疗在可切除NSCLC患者的新辅助治疗中的效果。所有这些研究继续进行手术后单剂免疫治疗，持续时间不同。CA209-77T研究（NCT04025879）评估纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助免疫治疗的效果，Checkmate-816研究（NCT02998528）评估纳武利尤单抗单药、单纯化疗和纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助免疫治疗的效果，主要研究终点都为无事件生存（EFS）。这些临床研究的结果可能有助于评估ICI的作用机制，确定最佳的手术间隔时间和预测标志物。




二、新辅助免疫治疗的预后标志物
目前研究的新辅助免疫治疗的预后标志物主要包括肿瘤本身特征[PD-L1表达情况、肿瘤突变负荷（TMB）等]和肿瘤免疫微环境（免疫细胞类型和数量）两大类，对预后标志物的研究有助进一步揭示免疫治疗的机制，相关研究也在探索之中，但相关标志物预测价值仍存在较大争议。2.1　肿瘤特征标志物PD-L1的表达是ICI新辅助治疗效果预测的重要标志物，NEOSTAR研究中治疗前PD-L1表达较高的患者更可能获得MPR，且PD-L1>1%的患者治疗后残余肿瘤更少[18]。但CheckMate-159研究[10]、MK3475-223研究、NCT02716038、LCMC3研究中均并未观察到PD-L1表达与MPR之间的相关性[13]。Forde研究发现，较高的TMB与肿瘤特异性T细胞数量上升相关，因此认为TMB可能作为免疫治疗效果的预测因子[19]。但2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布的两项ICI治疗晚期肺癌的KEYNOTE-021和KEYNOTE-189研究结果显示，TMB与免疫治疗的疗效无相关性[20,21]。在ICI的新辅助免疫治疗研究中，CheckMate-159研究显示TMB与MPR存在正相关[10]，但LCMC3研究中并未观察到TMB与MPR之间的相关性[13]。循环肿瘤DNA（ctDNA）可能来自坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体等，对ctDNA动态监测可以准确判定免疫治疗的疗效，并帮助鉴别假性进展[22]。CheckMate-159研究显示ctDNA清除可能是新辅助免疫治疗效果预测和监测复发的潜在预测因子[10]。但临床ctDNA标准化的限制因素较多，如收集管类型、抗凝剂、采血过程、样本储存条件、离心速度等。2.2　肿瘤免疫微环境标志物一项NSCLC的Ⅱ期研究观察到ipilimumab新辅助治疗对CD4+ T细胞和CD8+ T细胞均有明显的CD28依赖性激活作用[23]。Bruni等[24]总结分析了17种对肿瘤预后有意义的免疫细胞，发现免疫成分的预测价值与肿瘤类型，免疫细胞的数量、分布和活性都有关。CheckMate-159研究显示，外周血T细胞增殖情况可能是NSCLC患者新辅助免疫治疗效果预测和监测复发的预测因子[10]。NEOSTAR研究结果显示，双ICI联合组新辅助免疫治疗可诱导肿瘤局部CD3+ T细胞增殖，T细胞多样性和记忆性T细胞也显著增加[15]。LCMC3研究中获得MPR的患者观察到NK细胞和粒细胞亚群的扩增，以及单核细胞亚群的减少[13]。免疫微环境对预后预测的价值越来越被重视，对免疫治疗预后标志物的研究主要有以下思考：（1）单一标志物往往不能有效地预测预后[24]，需要结合多种预后指标进行综合评估。（2）预测标志物具有癌肿异质性：如Th1细胞与大多数肿瘤预后良好相关[25]。Huang等[26]研究发现，Th1升高是NSCLC肺癌患者的不良预后指标。（3）特定的免疫细胞亚群在肿瘤中的不同空间分布可能有不同的预后价值：在直肠癌患者中，上皮内Th17细胞与延长生存期呈正相关，而间质Th17细胞则不具有相关性[27]。（4）不仅要评估细胞类型，还要评估其功能活性：在肝癌患者组织中发现，NK细胞干扰素γ的产生与CD96+ NK细胞百分率存在相关性，且NK细胞功能抑制状态随着治疗逆转[28]。（5）在治疗前（基线）免疫微环境是一个有效的预后因素[29]，免疫治疗后的免疫微环境变化对预后预测同样重要[30]。




三、新辅助免疫治疗策略
新辅助免疫治疗过程中出现远处转移或疾病进展是在制定治疗策略时需要考虑的风险。因此最佳的新辅助治疗周期、手术时间以及联合治疗模式都是需要讨论的课题，临床研究也在对其进行探索。3.1　手术介入时机在临床前研究中，肺癌小鼠模型接受2次ICI治疗后手术，结果显示，在新辅助治疗之后延长肿瘤抗原的暴露时间会导致T细胞由活化状态重新回到功能障碍的状态，推迟或缩短新辅助治疗后手术的间隔时间显著影响OS[31]。因此，确定T细胞活化后的效应最强的时间点，以确定最佳的新辅助免疫治疗后的手术时机非常具有挑战性。目前，国际黑色素瘤研究学会（SMR）建议的新辅助免疫治疗时间为6～8周。在上述肺癌的研究选择在治疗结束后4～9周手术。其结果都显示最长延迟手术2个月，目前数据显示新辅助免疫治疗不会影响手术的时机。两项回顾性研究评估了可切除NSCLC延迟手术所需面临的风险。Samson等[32]从美国国家肿瘤数据库（NCDB）获取1998年至2010年临床Ⅰ期NSCLC手术切除患者的临床资料，延迟治疗定义为诊断后8周及8周以上进行手术，对患者和肿瘤特征进行倾向评分匹配，以创建接受早期和延迟手术的可比患者组，并对影响手术延迟的因素进行多元回归模型拟合，共确定了27 022组匹配的患者。结果显示延迟手术与年龄、非白人种族、医院、城市位置、收入以及查尔森合并症评分有关（均P<0.01），且延迟治疗的患者围术期病死率较高（30 d死亡率：2.9%比2.4%，P＝0.001），中位OS时间较短[（57.7±1.0）个月比（69.2±1.3）个月，P<0.001][32]。Rice等[33]对2010年至2015年NCDB中ⅢA期的NSCLC患者根据四分位数的值分为短（<77 d／11周）、中（77～114 d／11～16周）和长延迟（>114 d／16周）组。31 357例患者中5 946例接受了手术治疗，短期、中期和长期延迟组1年OS率分别为82%、83%和80%，3年OS率分别为59%、58%和52%（P＝0.000 3），提示延迟手术并不增加NSCLC患者早期死亡率，但与较差的3年OS率有关[33]。期待更多大样本、多中心的临床研究来进一步确定NSCLC患者新辅助免疫治疗后手术的最佳时间间隔。3.2　新辅助免疫治疗面临的挑战目前多数新辅助治疗的临床研究治疗周期多为2～3个周期，这是出于不延迟手术的考虑，但缺乏循证医学的证据。此外，目前的临床研究对于手术后是否进行免疫辅助治疗，辅助治疗的周期等研究设计也不统一，如何评估生存获益是来自新辅助免疫治疗还是辅助免疫治疗，这些问题都需进一步探索。目前新辅助免疫治疗的临床研究显示，ICI联合化疗作为的疗效最好，ICI单药新辅助治疗的安全性较好，但MPR较低（仅CheckMate-159研究中纳武利尤单抗单药MPR率达45%，LCMC3研究和NEOSTAR研究ICI单药MPR均为18%左右）。双ICI的新辅助治疗方案可以将MPR提高10%左右，但双ICI联合新辅助免疫治疗中患者延迟／取消手术的比例明显增加，双ICI的CheckMate-617研究也因不良反应和疗效不明确被提前终止。对于新辅助治疗的模式和策略还有待大样本的临床数据进一步探索。新辅助免疫治疗研究临床终点的选择也是一个备受关注的问题，MPR是各种新辅助免疫治疗中最常用的研究终点，但OS仍然是评估可切除NSCLC新辅助治疗最理想的主要终点，DFS有可能作为较理想的替代指标。pCR有可能达到较好的疗效评价效果，但目前新辅助免疫治疗的临床研究随访时间较短，OS和DFS未达到，期待这些数据的更新以评价MPR和pCR作为研究终点的价值，其他更好的替代指标仍需要进一步的探索。




四、结果和展望
新辅助免疫治疗显示出良好的治疗前景，但在临床应用上仍有一些问题亟待解决，如合理的药物组合方案、疗效预测标志物的解读、手术时机的选择等。目前临床研究多为探索性，样本量均较小（20～40例），随访时间较短，还有待未来前瞻性、大样本、长期随访的研究进一步明确新辅助免疫治疗的疗效。综上所述，新辅助免疫治疗可达到较理想的MPR率，并具有持续抗肿瘤免疫的潜力。合理地设计新辅助免疫治疗的时机和联合策略、探讨有效的预测标志物和评价指标等是下一步研究的重点。
利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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