- 廖宁教授:HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展
- 来源:医脉通肿瘤科
纵观HER2阳性乳腺癌发展历程,共有12项关键临床研究,早期和晚期乳腺癌分别有5项和7项研究。这12项关键临床研究改变了HER2阳性乳腺癌的治疗策略。
辅助/新辅助治疗关键临床研究
曲妥珠单抗辅助治疗显著改善预后
BIRG006研究显示,化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的5年无病生存(DFS)率达到84%;NSABP B-31/NCCTG N9831研究显示,化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的10年DFS率达到73.7%;HERA研究显示,曲妥珠单抗辅助治疗10年DFS率达到69%。此外,BCIRG 005/006、NOAH、Italian Registry、GeparQuattro、FinHer研究显示,HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗辅助治疗后,可达到与HER2阴性患者类似的总生存期(OS)。
新辅助治疗后未病理完全缓解(non-pCR)患者高复发风险
Techno、GeparQuinto GBG-44、NeoALTTO、NSABP-41、NeoSphere研究显示,新辅助治疗后,病理完全缓解(pCR)和non-pCR患者的3年DFS率分别为88% vs 73%;pCR和non-pCR患者的3年DFS率分别为90% vs 83%;pCR和non-pCR患者的3年无事件生存(EFS)率分别为86% vs 72%;pCR和non-pCR患者的5年无复发间隔(RFI)率分别为90% vs 81%;pCR和non-pCR患者的5年无进展生存(PFS)率分别为85% vs 76%。
新辅助化疗后non-pCR辅助强化治疗
KATHERINE研究探索了曲妥珠单抗+紫杉治疗后non-pCR的患者,接受T-DM1辅助治疗的疗效和安全性。结果显示,与曲妥珠单抗相比,T-DM1辅助治疗可使患者死亡风险下降50%(HR=0.50,P<0.001),3年无浸润性肿瘤复发生存(IDFS)率分别为88.3%和77.0%[1]。
辅助治疗的优化
APHINITY研究旨在探索曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌辅助治疗的疗效。6年随访结果显示,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗的6年IDFS率分别为90.6%和87.8%[2]。
ExteNET研究探讨了1年曲妥珠单抗标准治疗序贯1年来那替尼(不可逆泛HER抑制剂)的疗效。结果显示,1年来那替尼治疗导致了适度但有意义的改善,5年IDFS的绝对获益为2.5%,来那替尼组和安慰剂组5年IDFS分别为90.2%和87.7%(HR=0.73,P=0.0083)。值得注意的是,HR+亚组的获益更多,5年IDFS分别为91.2%和86.8%(HR=0.60)。亚组分析显示,4个或以上淋巴结阳性患者从该方案中获益最大[3]。
降阶梯治疗策略(去蒽环)
TRAIN-2研究是首项评估无蒽环化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示,紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和蒽环类+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组均获得较高的pCR率。两组的3年EFS率无差异[4]。
II期单臂APT研究纳入淋巴结阴性、肿物≤3cm的HER2阳性早期乳腺癌患者,接受紫杉醇+曲妥珠单抗治疗12周,随后接受1年曲妥珠单抗治疗。结果显示,7年DFS率为93.3%,7年RFI率为97.5%[5]。
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗
一线治疗的关键研究
CLEOPATRA研究是一项III期研究,旨在评估曲妥珠单抗+多西他赛±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。8年随访结果显示,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的OS达到57.1个月,对照组为40.8个月;两组的8年OS率分别为37%和23%[6]。这项研究奠定了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的地位。
曲妥珠单抗优于TKI
LUX-Breast1、NEfERTI-T、NCIC CTG MA.31三项研究分别显示,曲妥珠单抗优于阿法替尼;曲妥珠单抗与来那替尼疗效相似,但来那替尼毒性增加;曲妥珠单抗优于拉帕替尼。这进一步巩固了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗的一线治疗地位。
二线治疗
徐兵河教授牵头开展的III期PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的疗效。其中期分析结果全文发表于The Lancet Oncology杂志。结果显示,由盲法独立中心(BICR)评估的两组中位PFS分别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001)[7]。
III期EMILIA研究探索了T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨用于晚期二线治疗的疗效。结果显示,两组中位PFS分别为9.6个月和6.4个月(HR=0.65,P<0.001)[8]。
HR阳性、HER2阳性乳腺癌:内分泌治疗+HER2靶向治疗
以下五项研究显示,内分泌治疗联合HER2靶向治疗可延长HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者的PFS。这类患者并不需要长期接受化疗[9]。
表 内分泌治疗+HER2靶向治疗相关研究进展
HER2阳性脑转移患者的治疗
III期NALA研究,旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受≥2线HER2靶向治疗晚期乳腺癌的疗效。研究结果全文发表于JCO杂志,结果显示,两组的中位PFS分别为8.8个月和6.6个月(P= 0.0059),两组OS无显著差异[10]。
HER2CLIMB研究评估了曲妥珠单抗+卡培他滨±图卡替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。总体上,48%患者基线时有脑转移,图卡替尼组和安慰剂组的中位中枢神经系统(CNS)-PFS分别9.9个月和4.2个月(HR=0.32;P<0.0001)。脑转移患者中两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月 (HR=0.58,P = 0.005)。在活动性脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月(HR=0.36,P<0.0001)[11]。
HER2阳性乳腺癌正在进行482项研究
TKIs:Poziatinb,吡咯替尼ADC:DS8201、SYD985、DHES0815A等HER3:paritumabPI3K抑制剂:apelisib双特异性抗体免疫检查点治疗:阿替利珠单抗、帕博利珠单抗嵌合抗原受体:T细胞/巨噬细胞CDK4/6抑制剂:palbociclib、abemaclib19H6-Hu(伊尼妥单抗)曲妥珠单抗的生物仿制药帕妥珠单抗/曲妥珠单抗疫苗
参考文献:[1]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM,2019.[2]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM.2017[3]Chan A,et al.Lancet Oncol.2016 Mar.[4]RAMSHORST M S V, VOORT A V D, WERKHOVEN E V, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):501-501.[5]Tolaney,Sara M,et al. NEJM. 2015[6]Swain SM, et al. Lancet Oncol.2020[7]Xu B,et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.[8]Verma S et al.NEJM.2012[9]Werutsky,et al.Transl Cancer Res 2018;April[10]Saura C,et al.JCO.2020 Sep 20.[11]2020 ASCO.1005-oralTucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with previously treated HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases (HER2CLIMB).
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