肿瘤微环境包含复杂的细胞群体：组织驻留淋巴细胞，成纤维细胞、内皮细胞和神经元等，他们形成于肿瘤形成之前，以及血源性细胞被招募到肿瘤部位，每一种细胞可能都参与了肿瘤的进展。不同的肿瘤，其肿瘤微环境中细胞成分不同，因而肿瘤免疫监视，免疫应答不同，导致免疫治疗产生不同的结果。
组织特异性的免疫微环境

免疫细胞是肿瘤病变局部主要的细胞成分，但是不同肿瘤微环境中浸润的免疫细胞种类和功能，存在很大差异。

脑肿瘤和葡萄膜黑色素瘤，肿瘤浸润免疫细胞最少，且巨噬细胞为主，超过了淋巴细胞和NK细胞，对免疫检查点抑制剂耐药。
肺腺癌，头颈部鳞状细胞癌，皮肤黑色素瘤，有最多的免疫细胞浸润，对免疫治疗有很好的响应。
胰腺癌病变有较多的免疫浸润，但占优势的是巨噬细胞。胰腺导管癌（PDAC）病变局部有较多髓系抑制细胞（MDSC），抑制浸润T淋巴细胞功能，对于免疫治疗耐受。

跨癌种的免疫微环境差异，由不同组织的APC和分子特征所驱动。在无菌组织（胰腺，大脑），过滤及代谢组织（肝脏，肾脏），环境界面组织（皮肤，肺脏，肠道），日常接触的微生物等免疫原数量不同，因而APC的数量和活性也有差异。
不同癌症组织的三级淋巴结构
大多数慢性炎症病变相似，肿瘤病变部位出现异位淋巴样结构，称为三级淋巴结构（TLSs），在侵入性边缘发现大量B细胞、CD4+T细胞和成熟树突状细胞。超过60%的NSCLC，CRC，PDAC，卵巢癌和乳腺癌病变包含TLSs，45%的HCC含有TLSs，而RCC是葡萄膜黑色素瘤几乎没有这种结构，黑色素瘤切除样本，约10-30%原发性病变或皮肤转移瘤含TLSs。
肿瘤免疫微环境影响临床结果在黑色素瘤，HNSCC，NSCLC，乳腺癌，膀胱癌，尿路上皮癌，卵巢癌中，高密度肿瘤细胞毒性和记忆性T细胞与TH1免疫反应与提高整体生存率和无病生存成正相关。令人惊讶的是，肾细胞癌和前列腺癌癌症，高CD8+T细胞密度并没有改善整体生存。肾细胞癌中，同时存在高水平的未成熟DC，Treg等抑制性免疫细胞，血管新生丰富，高PD-L1表达，所以CD8+T细胞呈多克隆（不是肿瘤特异性克隆为主），低毒性（没啥抗肿瘤作用）等特点。组织驻留的真正的DC是最具免疫原性的APC，是唯一能够高效递呈肿瘤细胞抗原，激活免疫反应的APC。除了在引流淋巴结的作用，DC1s也有助于TME中T细胞的活化和扩张，因而DC1s可能是免疫检查点抑制剂治疗一个有用的生物标志物。CD68（泛巨噬细胞marker）阳性细胞富集，提高结直肠癌或前列腺癌的生存率，但是黑色素瘤、肾细胞癌、HNSCC，乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌则临床效果不佳。可能此标志物不够精准，包含各类巨噬细胞（比如M1和M2 TAM都包含），需要更加精准的marker来区分异质性的巨噬细胞。NK细胞浸润增加了透明细胞RCC，CRC和黑色素瘤的存活率。NK细胞直接抗肿瘤活性：释放颗粒酶，穿孔素，表达TRAIL等凋亡诱导蛋白，也可以通过间接抗肿瘤活性：释放趋化因子CCL5 和 XCL1，以及DC细胞生长因子FLT3L，趋化DC到肿瘤，并促进其活化增殖。在非小细胞肺癌，NK细胞的激活受体NKp30，NKp80和DNAM1减少，所以NK细胞数量虽然增多，但是功能受损。
间充质细胞影响肿瘤免疫大部分肿瘤都包括肿瘤实质细胞和间充质组成。间充质包含成纤维细胞、周细胞和淋巴组织，淋巴细胞，血管，神经细胞等嵌在细胞外基质（ECM）成分中。除了淋巴细胞，内皮细胞（ECs）和肿瘤相关成纤维细胞也影响着抗肿瘤免疫。组织特异性血管特征血管系统高度专业化并有不同的器官的适应性，具有不同的聚集，周细胞覆盖和粘附分子的表达，它们都调节血管通透性与免疫细胞外渗。肝脏的血管排列不连续，ECs支持免疫细胞通过。视网膜和脑内皮特征是紧密连接，限制免疫细胞进入。在肿瘤方面，新血管（从宿主器官血管中芽生），结构异常，渗透性增加。
肿瘤血管和正常化血管的差异（文献）PDAC病变中，ECM掉落到肿瘤微环境，挤压血管，造成血管高压。脑胶质瘤和RCC则有高度的微血管生成。宿主组织的特点决定了器官特异性的血管特征，主要是由局部非肿瘤细胞，如血管内皮细胞和成纤维细胞分泌的VEGF和bFGF，以及局部位置特异性的内皮细胞内在特点决定。不同组织的内皮细胞表达不同模式识别受体和细胞因子受体，因而对于炎症和损伤有不同的反应。肿瘤血管通过控制免疫细胞的外渗和免疫细胞归巢，影响浸润到肿瘤局部的免疫细胞 组分。如炎症性干细胞和肝细胞癌表达CLEVER1和VAP1，有助于Treg的浸润。

肿瘤特异性成纤维细胞
成纤维细胞是一种重要的间充质细胞，分泌细胞因子，趋化因子，生长因子，以及细胞外基质，维持局部的器官结构和稳态。
肿瘤成纤维细胞帮助肿瘤重塑局部微环境（文献）

肿瘤成纤维细胞，则分泌HGF，FGF等促进癌症细胞存活，增殖，迁移；分泌TGF-β等抑制免疫，VEGFA，MMP9等影响肿瘤血管新生及转移，分泌趋化因子抑制效应T细胞向肿瘤局部迁移，表达PDL1等，诱导效应细胞耗竭等。

喵评：肿瘤的免疫微环境包括免疫细胞和调节免疫细胞的间充质细胞。不同组织因为其结构差异，存在不同的肿瘤血管和不同的免疫微环境，导致了治疗应答的差异。
参考文献
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