作者：汪明明 主任医师 山东大学附属济南传染病医院

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

导读

肝硬化（尤其是失代偿性肝硬化）患者常发生内毒素血症。内毒素是革兰阴性菌细胞壁的裂解产物，其实质是细菌细胞壁上的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）。内毒素血症可促发机体的炎症反应，干扰细胞代谢，影响器官功能，加重病情的发展。认识肝硬化患者的内毒素血症，加强防范并及时予以干预，对降低肝硬化的各种并发症、提高救治率具有积极而重要的意义。

1. 机体免疫功能减退

肝硬化患者细胞免疫和体液免疫功能均有明显下降，表现为多个方面，如：NK、CTL活性下降，T细胞亚群失衡及活性异常，补体生成不足，补体介导的免疫调理作用减弱等。全身及局部免疫功能下降，对源于腹腔、胆系和胸腔等各部位的感染不能有效控制，对血液中的内毒素失去灭活能力。

2. 肠道黏膜屏障功能破坏

肠源性内毒素是肝硬化患者内毒素血症的重要成因。肝硬化门脉高压的形成引起肠道静脉回流不畅，导致肠道蠕动功能下降，肠黏膜淤血、水肿、糜烂，肠道黏膜屏障功能由此被破坏，通透性增加，大量内毒素进入血液，形成内毒素血症。

3. 肠道微生态系统失调

正常肠道内的专性厌氧菌在95%以上，其数量远远超过革兰阴性菌。这种以肠道厌氧菌作为绝对优势形成的微生物屏障，可以限制有致病作用的肠道微生物与黏膜上皮接触。同时这些专性厌氧菌通过产生细菌素、抗菌肽类物质对致病微生物及其产物起到强大的生物拮抗作用。肝硬化时肠道菌群失调，细菌移位，导致大肠埃希菌等革兰阴性杆菌过度繁殖，生成大量内毒素。

4. 肝脏不能有效清除内毒素

肝脏Kupffer细胞吞噬功能下降，不能有效灭活内毒素；由于门脉压力增高，门体分流，来自肠道的静脉血部分未流经肝脏解毒，直径进入体循环；另外门脉高压时，肝脏淋巴液回流增加，内毒素可通过腹腔-胸导管直接进入体循环，导致内毒素血症。

1. 引起全身炎性反应综合征

内毒素对靶器官和靶细胞可直接造成损伤，并可作用于靶细胞诱导释放TNF-α、IL-6、-OH^-等炎性细胞因子和氧自由基，形成炎症的级联反应，引起全身炎性反应综合征，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征或多器官衰竭。

2. 加重肝损伤

内毒素可直接损伤肝细胞，引起肝脏微循环障碍，激活Kupffer细胞和单核细胞后，通过释放细胞因子、炎性介质、氧自由基、一氧化氮、内皮素及细胞间粘附因子，破坏肝窦内皮细胞和微血管，激活凝血系统，导致微血栓形成，加重肝细胞损伤和肝纤维化过程。

3. 诱发肝性脑病

内毒素通过影响血管内皮细胞的功能，可影响脑组织的血液循环，使血脑屏障的通透性增加，各种毒性代谢物质更容易进入脑组织；同时内毒素可直接干扰脑细胞代谢，增加脑组织中γ-氨基丁酸等假性神经递质和氨的水平，诱发肝性脑病。

4. 影响凝血功能

内毒素可破坏血管内皮细胞，干扰肝脏凝血因子合成，影响血小板的聚集和黏附，因而容易诱发出血或加重出血。

5. 加重代谢紊乱

肝硬化时本已存在代谢紊乱，内毒素血症可加重这一紊乱过程。失代偿性肝硬化患者，肝脏储备功能下降，肝糖原减少，发生内毒素血症时，代谢增速，更易出现低血糖。内毒素可抑制葡萄糖的有氧氧化，促进无氧酵解，使乳酸水平升高，脂肪代谢亢进。大量脂肪酸氧化后所产生的酮体作为糖异生的原料，可诱发酮症酸中毒。

1. 预防和治疗各种感染

肝硬化患者肠道和腹腔常发生革兰阴性菌感染，是内毒素的重要来源。对肠道感染和自发性腹膜炎，可经验性选用三代头孢或喹诺酮类抗菌药物，感染严重者可选用含有β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物。

利福昔明是利福霉素的衍生物，为口服肠道不吸收抗菌药物，可有效地抑制肠道内细菌的过度繁殖，并具有免疫调节和抗炎活性。研究证明，利福昔明-α晶型可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学，已被美国FDA批准用于肝性脑病的治疗。

2. 保持肠道微生态稳定

包括益生菌、益生元和合生元等微生态制剂可以促进人体肠道有益菌株的生长，并抑制有害菌群如产脲酶菌的繁殖；改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环，预防肝性脑病。乳果糖可调节肠道菌群，保持患者大便通畅，减少肠道内毒素的吸收。

3. 积极改善肝功，降低门脉压力

加强保肝治疗，促进肝细胞再生，可增强肝脏对内毒素的灭活作用。但首先是针对病因治疗，如乙肝、丙肝患者积极抗病毒治疗，酒精性肝硬化应严格忌酒等。

降低门脉压力，减轻肠系膜上静脉和下静脉的回流阻力，可有效缓解肠道淤血，有助于恢复肠道黏膜屏障功能。卡维地诺通过α₁受体阻断作用和非选择性的β受体阻断作用而具有降门脉压力作用。脾切除加断流术、TIPS均可有效降低门脉压力，但需严格掌握手术指征。

4. 拮抗和抵御内毒素损伤

临床常用的甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱具有良好的抗氧化、保护肝细胞作用，能有效抵御内毒素对组织器官损伤。阳离子抗微生物多肽等内毒素拮抗剂仍在实验研究中，尚未进入临床应用。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10):158-172.

[2] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化肝性脑病诊疗指南. 中华肝脏病杂志, 2018, 26(10):721-736.

[3] 王红芳, 李菁, 王明霞. 细菌内毒素的生物危害性及其拮抗剂研究进展. 河北医药, 2011, 33(17):2656-2658.

[4] 陶林(综述), 陈东风(审校). 重庆医学, 2011, 40(14):1409-1410.

[5] 戴列军, 庞洪, 黄铁军. 肝硬化患者血清可溶性热休克蛋白水平与肠壁通透性的关系研究. 实用肝脏病杂志, 2015, 18(5):546-547.

[6] Chen G, Xu Y. Biosynthesis of cerium oxide nanoparticles and their effect on lipopolysaccharide (LPS) induced sepsis mortality and associated hepatic dysfunction in male Sprague Dawley rats. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2018;83:148-153.