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  • 殷咏梅教授：2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点
  • 来源：医脉通肿瘤科

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“2020乳腺癌北方沙龙年度进展回顾”于2021年1月9日在北京顺利召开。会议期间，江苏省人民医院妇幼分院殷咏梅教授回顾总结了2020年晚期乳腺癌治疗的研究进展。


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殷咏梅 教授

主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院

（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员


HER2+乳腺癌


尚需解决的问题


赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题：

1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理

2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？

3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？


2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。

一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。

约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。

2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨联合治疗在脑转移患者中的探索性分析结果。结果显示，图卡替尼组可使脑转移患者的中枢神经系统（CNS）进展或死亡风险降低68%，死亡风险下降42%；图卡替尼组可使活动性脑转移患者的CNS进展或死亡风险下降64%，死亡风险下降51%。

基于此，今年5月，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨获FDA批准用于局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的治疗。

NALA研究是一项III期研究，旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于至少接受过二线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效和安全性。结果于今年9月发表于《JCO》杂志。2020 SABCS大会上，NALA研究公布更新结果，结果显示，来那替尼+卡培他滨可使基线有CNS转移的HER2+转移性乳腺癌明显获益。脑转移患者中，来那替尼组和拉帕替尼组的中位PFS分别为12.4个月和8.3个月。

吡咯替尼相关两项研究

2020 ESMO大会上，中国研究者公布了一项单臂、前瞻性、开放性II期临床研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。研究纳入50例脑转移患者，结果显示，吡咯替尼+卡培他滨在CNS患者中的客观缓解率（ORR）为76.9%，疾病控制率（DCR）达到96.2%。

今年ESMO ASIA大会上，殷咏梅教授团队公布了一项研究，该研究旨在评估吡咯替尼在经拉帕替尼治疗失败的HER2+晚期乳腺癌的疗效。结果显示，接受吡咯替尼治疗患者的中位PFS为8.0个月，ORR为17.1%；脑转移患者的中位PFS为7.1个月，ORR达到42.9%。对于既往拉帕替尼治疗获益达6个月以上的患者，吡咯替尼能带来显著的生存获益。

DS-8201在II期DESTINY-Breast01研究中显示出惊艳结果，2019 SABCS大会上公布的结果显示，在既往经多线治疗（含曲妥珠单抗和T-DM1方案）后的HER2+晚期乳腺癌患者中，接受DS-8201治疗的ORR达到60.9%，中位PFS为16.4个月。时隔一年，2020年SABCS上，DESTINY- Breast01研究再次更新，中位随访20.5个月时，接受DS-8201患者的中位PFS延长到19.4个月，中位持续缓解时间（DOR）达到20.8个月，中位OS为24.6个月，12个月和18个月OS率为85%和74%，安全性结果与既往报道一致。

DS-8201的后续研究进展值得关注：

DESTINY-Breast02旨在评估DS-8201对比曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨治疗HER2+不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

DESTINY-Breast03研究旨在评估DS8201对比T-DM1用于HER2+不可切除或转移性乳腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。

DESTINY-Breast04研究旨在评估DS-8201对比PCT用于HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

ADC类药物研发的中国声音


针对HER2低表达的RC48-ADC已进入III期研究临床，针对HER2+过表达的小分子药物LCB14-0110、SHR-A1811正在进行I期研究，针对HER2+过表达的ARX788和TAA013目前正在开展多中心III期临床研究。

另外，2020年分别有两款国产曲妥珠单抗类似物获批上市，曲妥珠单抗（汉曲优）于2020年7月29日获EMA批准上市；8月14日，该药物获得CDE批准于国内上市。汉曲优是中国首个上市且中欧双批的国产曲妥珠单抗。历经18年研发，三生国健伊尼妥单抗于6月19日获CDE批准于国内上市，用于HER2+转移性乳腺癌的治疗。

抗HER2抗体中国原研药物研发——双特异性抗体


针对HER2+乳腺癌的ZW25、和针对HER2+实体瘤的KN026双特异性抗体目前也正在研发中。基于既往研究margetuximab（抗HER2 Fc优化单抗）于2020年被FDA授予孤儿药资格，用于HER2+乳腺癌的二线治疗及后线治疗。

小结：HER2+乳腺癌


  • TKI药物在晚期乳腺癌中显示出生存获益，尤其在脑转移患者中。PHOEBE研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨在二线治疗中的优势，已成为中国HER2+晚期乳腺癌二线治疗的首选。


  • ADC类药物DS-8201在晚期患者的后线治疗中显示出更优的疾病控制率和生存获益，其在早期乳腺癌和HER2低表达患者中的结果值得期待。


  • 抗HER2双特异性抗体初露锋芒，国内原研双特异性抗体和ADC类药物研发进展不慢于欧美，期待更多国内原研药物的研究结果。


HR+乳腺癌


靶向药物研发和应用不断改善HR+晚期乳腺癌患者的生存。多种靶向药物包括CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂西达本胺和PI3K抑制剂（针对PIK3CA突变），不断丰富着HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择。另外，国产CDK4/6抑制剂SHR6390预计国内将于2021年获批。

2020 ESMO大会公布的II期FLIPPER研究结果。FLIPPER研究纳入绝经后初诊HR+/HER2-转移性乳腺癌或完成≥5年辅助内分泌治疗后复发 > 12个月的患者，探索了哌柏西利+氟维司群用于内分泌敏感转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，与氟维司群+安慰剂相比，氟维司群+哌柏西利一线治疗显著提高了HR+/HER2-内分泌敏感晚期乳腺癌患者的1年PFS率，同时也改善了中位PFS和ORR。


既往CDK4/6抑制剂的III期研究汇总

目前针对CDK4/6抑制剂治疗仍存在的问题


1. 最佳搭档？

PARSIFAL研究显示，CDK4/6抑制剂联合氟维司群或联合芳香化酶抑制剂疗效相当。FLIPPER研究为一线应用CDK4/6抑制剂+氟维司群提供了证据。此外，内分泌治疗的选择取决于既往治疗、药物可及性以及后续治疗选择。

2. 理想的用药时机？一线治疗or二线治疗？

研究显示，内分泌治疗的绝对获益在一线治疗表现更优。ABC5指南指出，部分疾病负担较轻、进展速度慢、恶性程度低的患者一线治疗适合选择内分泌单药治疗。诱导化疗后用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗目前没有高级别循证依据，诱导化疗后维持治疗推荐内分泌单药治疗。

相关研究进展


2020年SABCS大会上，E2112研究结果显示，依西美坦联合Entinostat（HDAC抑制剂）未能改善芳香化酶抑制剂耐药晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。依西美坦联合Entinostat、依西美坦联合安慰剂的中位PFS分别为3.3个月和3.1个月，中位OS分别为23.4个月和21.7个月。研究获得阴性结果的原因值得进一步思考。

SOLAR-1是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估Alpelisib或安慰剂+氟维司群用于PIK3CA突变男性和绝经后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的疗效和安全性。2020 SABCS大会上公布的结果显示，Alpelisib+氟维司群和安慰剂+氟维司群组中位PFS分别为11个月和5.7个月（HR=0.65），Alpelisib+氟维司群延长了患者OS 7.9个月，但未达到预设阈值（P≤0.0161）。

BYLieve研究是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列非对照II期临床研究，是首个评估Alpelisib +内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）用于既往治疗（包括CDK4/6抑制剂）进展后PIK3CA突变、HR+/HER2-患者疗效的临床研究。研究分为三个队列，队列A：既往接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂；队列B：既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群；队列C：既往接受化疗或内分泌治疗。结果显示，中位随访15.0个月时，队列A达到主要终点，6个月时，50.4%患者存活且无疾病进展，中位PFS为7.3个月。

小结：HR+乳腺癌


  • FLIPPER研究结果表明，在内分泌治疗敏感的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗中，氟维司群+哌柏西利优于氟维司群+安慰剂。


  • E2112研究：依西美坦联合Entinostat未能改善芳香化酶抑制剂耐药后晚期HR+/HER2-患者的生存，药效学分析确认了Entinostat治疗患者的靶点抑制，相关分析和患者报告预后分析正在分析中。


  • BYLieve研究：结果支持后CDK抑制剂时代使用alaelisib+内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，且该研究结果进一步确认了SOLAR-1研究的数据。



三阴性乳腺癌


IMpassion130研究旨在评估阿替利珠单抗或安慰剂+白蛋白紫杉醇用于三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，具有里程碑式意义，使三阴性乳腺癌进入了免疫治疗的新时代。

2020 ESMO大会上，IMpassion130研究公布了最终OS结果。结果显示，中位随访时间18.8个月时，阿替利珠单抗和安慰剂组的中位OS分别为21个月 和18.7个月（P=0.077），3年OS率分别为28%和25%。PD-L1+亚组中，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为25.4个月和17.9个月（HR=0.67）。

2020 ESMO大会上，III期IMpassion131研究结果显示，与紫杉醇+安慰剂组相比，紫杉醇+阿替利珠单抗未能显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌患者的PFS和OS。

KEYNOTE-355研究中期分析显示，帕博利珠单抗+化疗对比单独化疗可显著改善PD-L1 CPS≥10初治不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者的PFS（HR=0.65，P=0.0012）。2020 SABCS大会上，KEYNOTE-355研究公布最新结果，PD-L1 CPS≥10亚组中，联合组和化疗组的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月；PD-L1 CPS≥1亚组中，联合组和化疗组的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月；总人群中，两组的中位PFS为7.5个月和5.6个月。该研究为免疫治疗可用于三阴性乳腺癌的一线治疗再添新证。

此外，刘强教授团队的一项研究显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼连续治疗组的ORR达到43.4%，DCR为63.3%，可评估患者的ORR达到46.4%。中位PFS达到3.7个月，1年OS率达42.2%。国产免疫检查点抑制剂+阿帕替尼也破局晚期三阴性乳腺癌。期待III期研究在三阴性乳腺癌中能取得更多的结果。

SG(TRODELVY™)是一种新型ADC类药物，由抗Trop-2抗体通过独特可水解连接物与伊立替康的活性代谢产物SN-38（通过连接物允许SN-38在细胞内和肿瘤微环境中释放）偶联组成。2020 ESMO大会上公布的III期ASCENT研究结果显示，与TPC单药（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）(n = 233)相比，SG(n = 235)显著改善了中位PFS，两组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.41；P < 0.0001）。中位OS也得到显著改善，两组的中位OS分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48；P < 0.0001）。


II期LOTUS研究和II期PAKT研究显示，AKT抑制剂ipatasertib+紫杉醇和capivasertib+紫杉醇在PIK3CA/AKT/PTEN突变三阴性乳腺癌中显示出生存获益。但遗憾的是，2020 SABCS大会上，III期TPAT Tunity130研究显示，泛AKT抑制剂+紫杉醇未能显著延长PIK3CA/AKT/PTEN突变患者PFS。

2020 ASCO大会上，中国学者牵头的SYSUCC-001研究结果公布，结果显示，卡培他滨节拍维持化疗1年可显著改善可手术三阴性乳腺癌患者的无疾病生存期（DFS），卡培他滨组和观察组的5年DFS率分别为83%和73%（HR=0.63）。

艾立布林既往一般用于紫杉类或蒽环类药物失败后的治疗，2020 ASCO大会上，RU011201I结果显示，中位随访时间33.8个月时，艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HER2-转移性乳腺癌患者的疗效相当，艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活影响方面的数据更具优势，安全性更好。

小结：三阴性乳腺癌


  • 宋尔卫教授和江泽飞教授牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕尼的II期研究为晚期三阴性乳腺癌带来新的希望，期待后续III期研究的结果。


  • KEYNOTE-355研究结果表明，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1+(CPS≥10)可显著改善三阴性乳腺癌的PFS。


  • IMpassion131研究未达到主要终点，紧杉醇+阿替利珠单抗未显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌的PFS，结果与 IMpassionl30(阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇)中观察到的获益不一致，原因还需要进一步探索。


  • ASCENT研究是首个验证靶向Trop-2的ADC药物SG用于经治转移性三阴性乳腺癌的III期临床研究，研究证实SG对比标准单药化疗能为患者带来明显获益。


  • 在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中， IPATunityl30 队列 A中，AKT抑制剂联合紫杉醇没有显著改善PFS，AKT制剂在三阴性乳腺癌中的疗效尚需探索。


  • SYSUCC-001研究显示了卡培他滨节拍维持治疗1年可显著改善可手木三阴性乳腺癌患者的DFS，疗效和耐受性良好。


  • RU011201I研究结表明,艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HR2-患者的疗效相当，为患者提供了更多的选择。


健康

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