零零客微文大全00ke.net

  • 一文读懂丨原研低分子肝素与其生物类似药区别(下)
  • 来源:临床用药

低分子肝素(Low molecular weight heparin, LMWH)是临床上常用的抗凝药物之一,自 20 世纪 80 年代问世以来已积累了丰富的抗凝使用经验。随着原研 LMWH 专利陆续到期,世界范围内不断有 LMWH 生物类似药研发问世,一定程度减轻患者的药物支出负担。作为生物制剂,LMWH 本身结构相较于传统化学药物更为复杂,其生物类似药仅能实现与原研药品的高度相似而非完全相同,临床应用管理经验仍需不断完善。故本文对 LMWH 及其生物类似药复杂性、安全性问题、监管规范、药品互换性、适应症外推等内容进行综述,以期提高临床抗凝管理工作,推动我国 LMWH 生物类似药的合理应用。


文章将从生物制剂与生物类似药、LMWH 及其生物类似药、LMWH 类药物安全性问题、LMWH 监管规范、生物类似药互换使用、生物类似药适应症外推六个部分展开叙述,本文将阐述后三个部分,为「下部」。


LMWH 监管规范


LMWH 类药物复杂性高,且潜在不良免疫原性临床后果严重。为确保 LMWH 安全、合理用药,建立必要的 LMWH 的监管规范意义重大。


➣ LMWH 生物类似药获批监管


对于 LMWH 生物类似药的获批上市,美国[1]和欧洲药品管理局(EMA)[2]均针对 LMWH 生物类似药的研发与管理出台相关规范,并且在技术层面的获批标准大致相同,要求 LMWH 生物类似药应与原研药 LMWH 在结构分析、免疫原性检测、健康受试者的药学特征等方面达到一致性,相关技术要求如表 2、表 3 所示。我国借鉴国外监管经验,近年来相继颁布《关于低分子量肝素类药品的审评思考》、《关于仿制的低分子量肝素类产品新增技术要求的意见》[3],其对 LMWH 生物类似药一致性评价的技术要求与 FDA 既定标准[1]基本一致。


➣ 生物制剂与小分子化药的区别


相比于化学药品,生物制剂结构更大、更复杂。二者在合成方式、分子结构、生产工艺依赖程度、结构表征难易程度、稳定性及免疫原性方面均存在一定程度差异[3][4][8][9][10],如表 1 所示。


表 2. FDA 对 LMWH 生物类似药一致性的技术要求

图片


表 3. EMA 对 LMWH 生物类似药一致性的技术要求

图片


➣ LMWH 生物类似药免疫原性监管


针对 LMWH 及其生物类似药的免疫原性管理,FDA 于 2016 年出台指南[1]对 LMWH 免疫原性评价作出要求,如表 4 所示。EMA 结合药物警戒的考量,规定在 LMWH 生物类似药批准程序中,申报人应提交一份符合现行欧盟法规和药物警戒指南的风险管理计划,计划中应尤其注意监测 LMWH 相关的罕见严重不良事件(如 HIT)[2]。我国于 2020 年发布的《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究基本技术要求(征求意见稿)》[5],和 2021 年发布的《药物免疫原性研究技术指导原则[4]对生物制剂免疫原性研究内容、抗药抗体检测、LMWH 免疫原性评估要求(杂质对比研究,LMWH-PF4 复合物的研究,评估免疫原性的其他体外模型/方法)进行规定。


表4. FDA关于杂质和免疫原性风险的建[1]

图片


➣  LMWH 生物类似药命名规范


作为特殊的生物制剂,LMWH 类药物的命名与技术审评、批准后的流通应用、药物警戒等环节息息相关,为提高临床用药准确性,以及安全性问题的药品追溯,各国对生物类似药的命名制定了特殊规则。


为实现可区分性,不同国家制定了各自的命名规则。FDA[6][7]规定对于生物类似药命名应由国际非专利名称(International Nonproprietary Names, INN)并后缀 4 个无任何意义的小写字母(至少有 3 个字母不同)组成,后缀与 INN 之间应使用连字符连接。而对已经批准没有后缀的创新生物制品将不再要求做添加后缀的名称变更;EMA[7]对生物类似药采用了与参照药相同的 INN,但规定成员国在处方、发药、销售和不良事件报告时使用商品名和批号加以区分。同时在药物警戒法规中要求在生物类似药产品说明书和包装标签中加黑色倒三角标志,予以医生和患者用药提醒;我国《生物制品通用名命名指南》规定[7][8],对治疗性生物制品的通用名称原则上应采用 INN,不再沿用传统的结构/功能描述性通用名称。对于已批准上市、采用传统通用名称的治疗性生物制品,如回顾性采用 INN,应证明符合 INN 特定品种下对其结构和作用机理的相关描述。


生物类似药互换使用


➣ 生物类似药互换的优势与风险


实现生物类似药的互换使用,常有转换和替代 2 种形式。转换是指处方医生决定一种药物换为另一种具有相同治疗目的的药物;而替换指的是在药房在不咨询处方者情况下用一种药代替另一种药品的做法。生物类似药互换可以降低临床的治疗成本,提高患者使用意愿和可及性,加快生物类似药的发展[9]


但生物类似药互换也面临着诸多风险,例如缺乏相关临床证据支持[8]、免疫原性问题[10]、药品追溯问题[11]、Nocebo效应[10]等。I Hadjiyianni 等人[12]进行的一项研究亚组人群分析显示,既往使用原研甘精胰岛素的 2 型糖尿病患者转换为生物类似药治疗后,胰岛素抗体阳性比例显著增加。既往病例报道[13]显示,一例肺栓塞患者使用依诺肝素原研药治疗 4 年中未出现并发症,换成依诺肝素仿制药后却相继发生两次危及生命的深部组织血肿。Won Park 等人开展的 PLANETAS 长期扩展研究[14]显示,相较于原研英夫利昔维持治疗组,从原研英夫利昔单抗转换至生物类似药组的患者,治疗引起的不良事件发生率大幅增加。另一方面,一些开放标签观察性研究显示,从原研生物制剂转换成生物类似药后,患者出于对仿制用药的负面认知,会主观感受到疗效降低或不良反应增多,从而依从性不佳,导致停药率上升[15],影响治疗效果。



欧美对生物类似药互换使用的规定


在欧盟地区关于互换性的决定是由欧盟各国决定,EMA 并未就次提供任何具体的官方指导建议[10]。不同成员国之间对此持不同立场。包括芬兰等在内的 18 个成员国和几大地区医师协会支持在规定条件下进行生物类似药转换使用,少数国家不支持生物类似药的转换,而中东欧国家普遍未发表相关立场声明[16][17]。此外,绝大多数欧洲国家对生物类似药替换持反对态度,但随着真实临床数据不断验证,或经济政策限制,部分国家开始采用限制性政策替换使用生物类似药。


美国 FDA 对可互换性态度更为保守。联邦法律将生物类似药批准分为「生物类似药」和「可互换性生物类似药」两类,后者需提供可互换性研究数据和上市后安全性监测以证明生物相似药具有可互换性[10]。美国 45 个州已制定法律,授权药剂师可用互换性生物类似药替换参考药品,但如果处方医生禁止转换用药,则药剂师不能提供生物类似药。目前 FDA 尚未批准具有可互换性的生物类似药。部分州尚未就此拟定任何法案[10],美国各州生物类似药互换使用法规处于不同的发展阶段。


➣ 中国对生物类似药互换使用的规定


我国在生物类似药领域起步较晚,对生物类似药的监管也仍在不断完善中。目前,我国物类似药互换使用(包括替代和转换)方面,无论是药品审评部门或卫生管理部门,均尚未出台明确规定。同时,除医院处方医生外,我国零售药店中的药师是否有权将生物类似药与其参考药品进行互换仍然有待考量[9][17]


生物类似药适应症外推


➣ 生物制剂免疫原性


适应症外推是指将生物类似药适应症从经临床确证的适应症外推到参照药的其他已批准适应症[18][19][20][21],对拓宽生物类似药的临床应用领域具有推动作用。不同国家对生物类似药适应症外推条件的基本要求大致相同,需综合考虑药物在不同适应症中的作用机制、不同适应症人群的药学特征、免疫原性以及毒性等因素。


在国外,FDA 规定适应症外推应证明研究的适应症与参照药有无临床意义差异;每种使用情况下具有相同的作用机制,不同人群中的药代动力学、预期毒性、免疫原性相似,需要关注预期的毒性是否与产品的药理活性或脱靶效应有关;此外,还要考虑任何可能影响安全性或疗效的其他因素,如给药途径等[19]。EMA 将生物相似性研究的完整证据链(药学分析、非临床、临床 PK/PD 和临床疗效/安全性等数据)作为判断依据。当参照药活性物质与多个受体作用,或活性物质本身具有多个活性部位,对治疗适应症有潜在影响;或研究的治疗适应症对疗效和安全性相关方面的差异不敏感时,还可能需要更详细的数据[18]


在国内,2015 年颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》[22]中已要求「适应症外推需根据产品特点个案化考虑」。2021 年最新颁布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》[21]中同样遵循个体化原则,强调「适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑」,且「生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症」。同时,最新版指导原则对适应症外推条件予以明确:①完成的比对研究已使用敏感的临床试验模型,且未检测出临床差异;②临床相关的作用机制和/或相关受体相同;③已对候选药的安全性和免疫原性进行了充分评估,并且拟外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题。


结语


LMWH 生物类似药进入蓬勃发展的时期,其广泛临床应用中也面临着一些必须解决的问题。首先,LMWH 作为生物来源的多组分复杂药物,部分结构尚未表征,且生产环节易造成巨大成品差异,诸多因素对 LMWH 临床使用产生不确定性影响;其次,LMWH 生物类似药质量监管、药品互换、适应症外推等仍是安全性管理的重要关注话题。未来,随着世界各国对生物类似药不同细分领域相关政策的不断落地,相信包括 LMWH 在内的生物类似药管理将更趋完善。


点击阅读原文,查看「上部」内容!


参考文献:

[1]  FDA.Immunogenicity-Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin Guidance for Industry.[EB/OL]. (2016-02)[2021-03]https://www.fda.gov/media/88253/download

[2]  EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal Products containing low-molecular-weight-heparins.10 Nov 2016 EMA / CHMP/ BMWP/ 118264/2007 revision 1.

[3]  石靖,陈思.低分子量肝素仿制研究技术要求和监管理念的进展[J].国际药学研究杂志,2018,45(11):852-857.

[4]  国家药监局药审中心于发布《药物免疫原性研究技术指导原则》的通告2021年第25[EB/OL]. //www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=9ec25cc2cd1975e2

[5]  国家药监局药审中心.低分子量肝素类仿制药免疫原性基本技术要求(征求意见稿)[EB/OL].(2020-09-15)[2021-03-09].//www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=7d35b44502f08712

[6]  FDA. Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry [EB/OL]. (2017-01)[2021-03].https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM459987.pdf

[7]  王冲,周耘,杨建红,等.各国生物类似药命名原则的比对研究及完善我国生物类似药命名原则的建议[J].现代药物与临床,2019,34(04):911-915.

[8]  陈昊.生物类似药的特殊性与监管措施探讨[J].中国新药杂志,2020,29(11):1201-1204.

[9]  刘聿砚,张相林.中、美、日、欧等国家/地区生物类似药监管措施的比较研究[J].中国药房,2020,31(24):2961-2965.

[10]  Anurag S Rathore, et al. Expert Opin Biol Ther. 2021 Feb 11.

[11]  Niederwieser D,et al. Eur J Haematol. 2011,86(4):277-288.

[12]  I Hadjiyianni, et al. Diabetes Obes Metab. 2016 Apr;18(4):425-9.

[13]  Benjamin H Kaffenberger, et al. Clin Appl Thromb Hemost. Jan-Feb 2012;18(1):104-6.

[14]  Won Park, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):346-354.

[15]  Liese Barbier, et al. Clin Pharmacol Ther. 2020 Oct;108(4):734-755.

[16]  Josep Tabernero, et al. ESMO Open. 2017 Jan 16;1(6):e000142.

[17]  里扎·阿德列提别克,蒋蓉,邵蓉.欧盟地区生物类似药可互换性政策与管理实践研究[J].中国医药工业杂志,2019,50(11):1361-1366.

[18]  吴其威,王海辉,张彦彦,等.各国生物类似药适应症外推技术要求的比对研究及完善我国生物类似药适应症外推技术要求的建议[J].现代药物与临床,2019,34(04):904-906.

[19]  FDA. Biosimilar development, review, and approval[EB/OL]. (2017-10-23) [2021-03-09].https://www.fda.gov/drugs/biosimilars/biosimilar-development-review-and-approval

[20]  EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.

[21]  国家药监局药审中心. 生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则 [EB/OL].(2021-02-18)[2021-03-09].//www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=0781c768db1dbe43

[22]  20国家食品药品监督管理总局. 生物类似药研发与评价技术指导原则 (试行)[EB/OL].(2015-07-15)[2021-02-24]. //www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html




内容策划:陈静

内容审核:马森

题图来源:站酷海洛


健康

  • 最新|2020 版中国 2 型糖尿病防治指南,一图速览!
    最新|2020 版中国 2 型糖尿病防治指南,一图速览!
    一、14 个主要更新点,一图速览根据指南整理,点击查看大图二、重点解析 6 点▼ 糖尿病的诊断标准随着我国 HbA1c 检测标准化程度的逐步提高,国内一些横断面研究结果显示我国成人中 HbA1c 诊断糖尿病的最佳切点...
    临床用药
  • 最新!浙江省癌谱公布,发病率最高的是…
    最新!浙江省癌谱公布,发病率最高的是…
    把“浙江之声”设为星标,更容易找到我们哦~来源:浙江新闻频道版权归原作者所有,如有侵权请及时联系4月13日,浙江省第27届全国肿瘤防治宣传周暨“中国抗癌日”启动仪式在中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿...
    浙江之声
  • 白血病面部头皮都有皮疹,该怎么办?
    白血病面部头皮都有皮疹,该怎么办?
    【↓】
    白血病病友会
  • 直播预告|日常吃点“它”,呵护肠道健康
    直播预告|日常吃点“它”,呵护肠道健康
    ● 日常吃点“它”,呵护肠道健康 肠道在我们的营养消化与吸收以及免疫功能中发挥重要作用,单凭这两点,肠道功能的紊乱就足以对我们的整体身体健康造成严重影响。稍不注意,肠道就容易出问题,轻则腹泻、便秘、...
    腾讯视频健康
  • 六个核桃2430有助改善学生记忆力?听听疾控中心和营养专家怎么说
    六个核桃2430有助改善学生记忆力?听听疾控中心和营养专家怎么说
    最近流行一个词叫“鸡娃”。望子成龙、望女成凤的父母们为了孩子能读好书,不断地给孩子安排学习和活动,不停地让孩子去“拼搏”。孩子所处的年龄确实是身体和大脑发育的黄金期,学习知识的能力非常强,但即便如...
    家庭医生
  • 如何让冻结肩不再“冻结”?
    如何让冻结肩不再“冻结”?
    骨事一点通:专注于传播骨病科普知识,帮助患者就医。我们诚邀各位骨科医生投稿,共同推动骨科科普传播。投稿邮箱:huiyigkhz@163.com 一、肩关节相关疾病肩关节周围炎、肩周炎、粘连性关节囊炎(Adhesive caps...
    骨事一点通
  • 关于绞痛,你应该知道的二三事|一文总结
    关于绞痛,你应该知道的二三事|一文总结
    导读绞痛常与持续哭闹的婴儿有关,但也可对成人造成影响。成人绞痛常表现为胃肠道或泌尿系统突然出现疼痛,疼痛程度随着时间的推移逐渐变得不那么强烈。本文概述了成人常见的绞痛类型(包括胆绞痛、肠绞痛和肾绞...
    医脉通消化科
  • 2021 AACR │再下一城,王者登顶!替雷利珠单抗RATIONALE 303
    2021 AACR │再下一城,王者登顶!替雷利珠单抗RATIONALE 303
    4月13日,在2021年AACR上,百济神州自主研发的PD-1单抗百泽安(替雷利珠单抗)通过口头报告的形式发布了RATIONALE 303研究的中期分析数据,这是中国原研创新药物百泽安走向全球的又一高光时刻。RATIONALE 303研...
    医脉通肿瘤科
  • 这 9 种心电图提示心梗危重,拒绝住院记得签字!
    这 9 种心电图提示心梗危重,拒绝住院记得签字!
    心肌梗死患者临床表现及预后差别较大,早期迅速识别「危重」患者心电图表现,可使患者得到有效救治,具有重要「警示」意义。笔者就「危重」心肌梗死的 9 种心电图表现,做汇总解读。以供各位医师参考。1房室传...
    心血管时间
  • 性猝死“青睐”哪些人?4种情况下,请克制自己的“办事”想法
    性猝死“青睐”哪些人?4种情况下,请克制自己的“办事”想法
    导语老江今年57岁,前几年老伴意外去世后就一直单身,儿女看到老江每天孤零零的一个人,经常劝他再找一个老伴儿。来源: 39健康网前不久,社区的张阿姨给老江介绍了自己的远房表妹韩阿姨,老江和韩阿姨一见如故,...
    医群网
  • 艾条悬灸的四种手法操作!(附操作动图)
    艾条悬灸的四种手法操作!(附操作动图)
    艾条悬灸的几种手法1回旋灸在施灸部位上反复旋转施灸,用于激发经气。至于向左转还是向右转,多种灸法说法各有不同,有说天道左旋地道右旋,有说向心转为补离心转为泻,有说顺时针为补逆时针为泻,个人觉得不必...
    中医护理
  • 最新提醒!五一期间这件事不能做!
    最新提醒!五一期间这件事不能做!
    很多朋友关心五一期间能否放心出游?对此中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友给出了回应↓↓↓吴尊友:可以出游但不要组织、参与大规模聚集性活动中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友介绍,五一长假即将到来,大...
    人民网健康
  • 《自然医学》:人一生中 在这三个阶段经历“衰老浪潮”
    《自然医学》:人一生中 在这三个阶段经历“衰老浪潮”
    作者:生物技术网 | 封面:网络编辑:摩西 | 校对:Maria | 排版:摩西时光匆匆,年华易老,是我们每个人一生都要面对的事情,而衰老也是许多慢性疾病的主要风险因素。此前已有研究发现,来自年轻小鼠的血液可以...
    细胞王国
  • 雌激素你也敢乱用?
    雌激素你也敢乱用?
    妇科门诊中,有些患者绝经后出血,大多是良性病变。但是,如果患者越来越年轻,皮肤也越来越有弹性。这种与实际年龄不符,通常意味着雌激素的水平越高,患上子宫内膜癌的可能性也就越大。Q雌激素有什么好处?1、...
    鑫途服务平台
  • 身体垮掉前,会出现的7个信号,有一个,都是坏事
    身体垮掉前,会出现的7个信号,有一个,都是坏事
    静静阅读,享受时光畅销书作家何权峰曾在书中讲过一个故事:一位知名大学心脏学系主任心脏病发作,病情十分严重,在经历濒死的绝境后,他开始认真思考自己的人生,住院的3个月,他整理了自己的生活心得,然后总...
    国学大观
1 2 3 4 5 >> 

公众号 • 临床用药

  • 临床用药微信号 : dxyguancha
  • 丁香园旗下资讯平台:临床凶险,不会用药怎能行?拒绝假大空,专注分享实用的用药知识,就是要让你成为用药高手。
  • 手机微信扫描上方二维码进行订阅
Flag Counter