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  • 生活习惯与老年痴呆的科学研究
  • 来源:生物360

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慢性应激与神经退行性疾病
遭受长期的压力已成为现代社会的共同特征。缓慢而持续的生活压力,特别是心理压力、社会压力,可能会导致晚发性阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease AD),也是相关认知缺陷的危险因素。持续生活在新型冠状病毒的恐慌里也是一种持续的心理应激,我们需要积极应对,但也需要暂时将关注力离开,平衡心理的压力。
在病理上,AD的特征是磷酸化的tau和β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的积累.
AD患者的脑脊液皮质醇水平与健康年龄相匹配的对照组相比增加了83%。反应性胶质细胞病,包括中枢神经系统胶质细胞的一系列分子、形态和功能变化。神经炎症是AD的突出标志。慢性社会心理应激诱导成人外周和中枢神经系统炎症。
一些流行病学和临床前研究表明,环境因素可能影响AD发病率;有终生压力史的人患脑萎缩、认知缺陷和AD的风险更高;一项研究报告说,不可避免的应激状态会升高糖皮质激素,而糖皮质激素是包括免疫系统在内的哺乳动物基本生理功能的关键调节因子,在AD的啮齿动物模型中,慢性应激会加重神经变性和认知障碍,增加Aβ的积累和Tau的磷酸化。创伤后应激障碍(PTSD)是一种神经精神障碍,发生在创伤应激反应,如危险或令人震惊的事件。一项对退伍军人的回顾性研究表明,PTSD与AD和额颞叶痴呆的风险更高有关。
额叶皮质和海马特别容易受到压力的影响。有趣的是,这些区域是AD病理中最早受到影响的区域之一。
小胶质细胞被认为在AD病理和清除斑块中起着关键作用。这种疾病相关的特征包括上调Apoe、Axl、Clec7a、Itgax和Lgals3的表达,形成了神经退行性疾病的共同核心。
核心表型的特点是诱导与APOE信号相关的基因,以及抑制与细胞损伤和神经变性相关的小胶质细胞中的TGF-β信号.

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饮食习惯微生物与神经退行性病变(脑肠轴也是科学,不要嘲笑他)
肠道微生物群引起了神经科学家的极大关注,因为它调节中枢神经系统的健康和神经变性。成年人的微生物群取决于遗传和环境因素,包括饮食、母体环境和接触新的微生物群。

营养习惯可能通过外周炎症途径(如微生物区系)通过小胶质细胞作用而影响神经退行性疾病的发生和进展。已知营养素和代谢物能调节免疫系统

然而,饮食诱导效应的机制尚不清楚。例如,外周炎症和肠道微生物失调可以调节神经炎症,增加神经变性的发生率。

地中海国家的传统饮食模式的特点是水果、蔬菜和全麦食物摄入量高;鱼类、家禽和酒精(特别是红酒)摄入量适中;以橄榄油为主要脂肪来源。而西方发达国家更普遍的西方化饮食与患慢性炎症性疾病的风险增加有关。地中海饮食导致微生物代谢物(短链脂肪酸[SCFAs])、Prevotella细菌和其他Firmicutes的水平增加。

西方饮食的特点是蛋白质含量高(来源于加工肉类)、饱和脂肪、精制谷物、糖和盐增加、酒精增加,而且大多是玉米果糖糖浆,水果和蔬菜消费减少。西式饮食的饮食成分增加了皮质醇的释放,影响了对压力的反应。西方饮食已被证明对肠道微生物区系有影响,导致细菌总数减少,以及特定物种,如双歧杆菌和布氏杆菌。

已经确定了肠道微生物影响小胶质细胞的几种双向信号通路,包括免疫和神经通路。

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传出信号可以调节胃肠运动、分泌物和通透性,改变微生物群环境及其组成。迷走神经连接肠道和脑干,作为交流饱腹感、压力和情绪的传入管道,并识别肠道微生物产物。肠道的炎症状态可以直接激活位于迷走神经末梢的化学感受器,从而影响中枢神经系统的小胶质细胞和炎症水平。外周免疫挑战可以通过迷走神经引起脑内抗炎途径的上调,包括减少小胶质细胞促炎细胞因子。微生物可以通过直接调节外周免疫系统或调节肠道通透性来控制致病性、免疫刺激性和神经活性物质的进入,从而影响中枢神经系统。
星形胶质细胞也可能控制小胶质细胞在衰老和疾病中的调节。事实上,研究表明,膳食色氨酸与微生物区系的变化相结合,由肠道代谢成芳烃受体(AHR)激动剂,对星形胶质细胞产生影响,通过干扰素I型(I FN-I)信号来限制神经炎症。
促炎反应可能损害血脑屏障(BBB)的完整性,增加血脑屏障通透性细胞因子和神经毒性化合物的循环可直接导致小胶质细胞活化。

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昼夜节律和睡眠模式对神经小胶质细胞调控的影响
我们花了三分之一的时间睡觉。保持正常的神经认知和免疫功能需要睡眠。在睡眠过程中,大脑处理信息,巩固新形成的记忆,促进空间学习,清除大脑。
睡眠不足可能是由于睡眠剥夺(SD)、慢性睡眠限制和睡眠碎片化造成的睡眠中断通常见于睡眠障碍,如阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合症。主要由工作、生活方式、药物和衰老引起的SD和慢性睡眠限制。
睡眠在Aβ清除中起重要作用,睡眠-觉醒周期可调节间质液(ISF)和脑脊液中Aβ水平。

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已有研究表明,Aβ清除主要发生在睡眠期间,,这归因于在睡眠期间最有效地使用的淋巴通路。睡眠剥夺( Sleep deprivation,SD)和睡眠限制改变了大脑在分子、细胞和网络水平上的功能,这可能导致严重的认知和情绪问题,SD所致认知障碍与海马炎性细胞因子水平升高、胶质细胞增多以及小胶质细胞和星形胶质细胞形态学改变有关。
一些研究表明,SD调节星形胶质细胞和小胶质细胞的表型和功能,这可能有助于神经退行性病变。有趣的是,在SD期间用米诺环素抑制小胶质细胞激活可降低海马免疫反应性,提高认知和成人海马神经发生。
酪氨酸激酶受体Mertk及其配体GAS6介导小胶质细胞过程延伸并诱导吞噬作用,在SD期间,小胶质细胞和星形胶质细胞均上调。急性SD和慢性SD均损害认知和免疫功能,其中小胶质细胞起积极作用。进一步研究SD过程中小胶质细胞的分子特征改变.睡眠-觉醒周期通过小胶质细胞影响突触重塑吞噬小胶质细胞通过C1q和C3补体因子介导突触消除。
此外,在光相期间的慢性应激可以放大小胶质细胞的反应。糖皮质激素在应激引起的神经炎症反应的启动中起着关键作用,小胶质细胞对糖皮质激素反应的昼夜依赖性可能是小胶质细胞向炎症刺激的昼夜节律的机制之一。
另一种可能是生物钟基因参与调节小胶质细胞的免疫活动。
衰老与睡眠模式的改变和小胶质细胞的昼夜节律的破坏有关。老年人睡眠的特点是睡眠引起的觉醒次数增加,总睡眠时间和睡眠效率减少,非快速眼动(非快速眼动)睡眠减少。此外,与年龄相关的昼夜节律变化的共同特征是睡眠时间向早晨唤醒时间的转变,即清晨唤醒时间往往早于预期。
衰老相关的小胶质细胞特异性昼夜节律基因表达谱仍然缺乏。在未来,增强分子节律性的靶向治疗可能是一种潜在的方法,以防止年龄相关的睡眠觉醒改变和提高认知。更深入地理解生物钟在衰老过程中的变化如何影响小胶质细胞功能,可能会创造洞察力来调节生物钟,改善健康和寿命。

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运动调节神经变性小胶质细胞
体育锻炼的有益作用包括抗炎作用、改善海马神经发生和刺激脑源性神经营养因子(BDNF)释放。此外,体育锻炼减少焦虑,调节肠道微生物群,独立于饮食,并对大脑产生积极的健康影响。越来越多的证据还表明,有氧运动可以通过通过肌肉脂肪串扰,或通过下丘脑-垂体-肾上腺轴介导抗炎脂肪因子和肌因子的分泌,直接调节炎性细胞因子,从而保护大脑免受全身炎症的影响。
短期或长期体育锻炼对脑功能的影响已在各种AD小鼠模型中显示出来,包括提高认知能力、降低促炎细胞因子水平,以及最重要的是改善Aβ沉积和tau病理学。
小胶质细胞TLR信号的减少可能是体育锻炼抗炎作用的机制之一。运动可以通过直接增加老年大鼠海马的抗炎细胞因子白细胞介素-10(IL-10)的水平来逆转衰老和感染引起的记忆缺陷。


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喵评:
老年痴呆,是一种多因素参与的神经退行性疾病,至今准确机理不清。但是炎症可以确认在其中占据重要地位。日常生活应激,包括压力,不合理饮食,失眠都会增加机体炎症状态,体育运动等可以抑制机体炎症状态,因而通过调整生活习惯,可能延缓老年痴呆。你怎么看?
脑肠轴也作用明显,只是被不良商家用坏了,自己日常生活还是可以应用的,你说呢......

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主要参考文献
Charlotte Madore,Microglia, Lifestyle Stress, and Neurodegeneration,Immunity 52, February 18, 2020

健康

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