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  • 微课堂丨宾建平:SGLT-2抑制剂心肾获益机制探讨
  • 来源:心在线
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目前,心力衰竭及慢性肾脏病患病及治疗现状严峻,已成为全球疾病负担。当前治疗方案下,心衰患者住院后病死率和再住院率仍较高,预后不容乐观。不仅如此,心衰患者肾功能下降和肾脏不良事件的发生风险也较高,慢性肾脏病患者肾功能下降还会引起心衰,二者相互影响,互为因果,增加了共病管理的难度。然而钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂的出现,为心肾共病管理带来了新的希望。


本期微课堂特邀南方医科大学南方医院宾建平教授做客直播间,与大家共同探讨SGLT-2抑制剂的心肾获益机制。



SGLT-2抑制剂心肾保护的证据


在心血管结局事件获益方面,EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE- TIMI 58三项心血管结局研究(CVOT)证实了SGLT-2抑制剂可改善2型糖尿病患者的心血管结局。

在心衰获益方面,DAPA-HF 及EMPEROR-Reduced研究证实,SGLT-2抑制剂可显著降低射血分数降低型心衰(HFrEF)患者的心血管死亡或心衰恶化风险。其中,达格列净能够显著降低HFrEF全因死亡、心血管死亡风险。无论是否合并糖尿病,SGLT-2抑制剂均显著降低心衰主要终点风险。


在肾脏获益方面,CREDENCE及DAPA-CKD研究证实,SGLT-2抑制剂能够显著降低糖尿病合并慢性肾脏疾病(CKD)患者的肾脏复合终点,改善CKD患者的心血管结局。DAPA-CKD研究还表明,无论是否合并糖尿病,达格列净均能够显著降低心肾主要终点风险。


SGLT-2抑制剂心肾获益机制探讨



心脏保护机制


1. 降低心脏前后负荷

SGLT-2抑制剂是通过抑制肾脏近曲小管处钠葡萄糖共转运体2抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收,使钠离子和葡萄糖的排泄增多,起到渗透性利尿的作用。由此带来平均每日300~400 ml的液体负平衡,可以额外降低体液容积,起到轻度降低血压,减轻心脏前后负荷,减少心肌工作氧耗的作用。



此外,与袢利尿剂相比,SGLT-2抑制剂可以差异化调节血管内与间质液体容量,选择性地减少间质体积。患有充血性心力衰竭的个体中组织水肿非常明显,SGLT-2抑制剂可以选择性地减少组织间液容量,对血管内容量的影响较小,而袢利尿剂可同时导致间质和血管内容量减少,对血管内容量的影响相对较大。SGLT-2抑制剂的这种差异体积调节(间质>血管内)可以避免血容量过低导致的反射性神经体液异常激活,同时也不会引起血清电解质紊乱。


2. 改善心脏代谢

心脏是一个高耗能耗氧且无储备的器官,心脏衰竭时心肌的代谢紊乱和能量短缺会导致心脏结构和功能的异常。正常情况下,心脏代谢具有高度的灵活性,可根据情况切换不同底物作为能量来源。这种代谢的灵活性主要受到葡萄糖-脂肪酸循环(Randle 循环)的调节,具体是指空腹时葡萄糖利用减少,而脂类能量物质的利用增加。Randle循环对心脏应对工作负荷和底物水平的变化,保持ATP的持续产生至关重要。

SGLT-2抑制剂可以下调血液中胰岛素/胰高血糖素比例,促进肝脏脂肪酸向β-HB转化,进而使得心肌细胞代谢时β-HB氧化增加,并部分恢复葡萄糖氧化,使得心脏在相同氧供的情况下产生更多的能量,有动物研究证实了这一点。因此,SGLT-2抑制剂在一定程度上可以改善心肌细胞能量代谢,保护心肌,尤其对于心衰患者有着重要的意义。

3. 改善心肌重构

有研究表示SGLT-2抑制剂可以减少神经内分泌系统激活导致的心肌重构。如前所述,由于SGLT-2抑制剂对血管内容量影响不明显,对RASS系统的激活也不明显。也有假说认为SGLT-2抑制剂可能通过减少肾传入神经活动和抑制中枢反射机制而具有保护肾功能、抑制心脏重构的作用。

不仅如此,SGLT-2抑制剂也可能参与抑制心肌细胞钠氢交换体(NHE)导致的心室重构。心力衰竭发生时心肌NHE-1活性升高,引起心肌功能障碍、心肌肥厚、心肌凋亡及心衰等,SGLT-2抑制剂可以抑制NHE-1活性,降低心肌细胞胞质Na+及Ca2+含量,改善胞内钙超载,增加线粒体内Ca2+含量,逆转心肌肥厚,改善心肌纤维化及舒张功能,发挥心脏保护作用。

细胞和动物实验结果证实了SGLT-2抑制剂能够抑制心肌纤维化从而延缓心脏重构的进程。临床研究的结果也进一步反映了SGLT-2抑制剂达格列净能够逆转心室重构。DAPA-LVH研究中显示,SGLT-2抑制剂达格列净可显著降低左心室肥厚的2型糖尿病患者的左心室质量,表明其有逆转左心室重构的可能。另有多项研究显示SGLT-2抑制剂可以改善心衰合并2型糖尿病患者的左室舒张功能,提示了SGLT-2抑制剂对左室功能的有益作用,显示SGLT-2抑制剂可能对射血分数保留型心衰的患者起到一定的作用,但仍需等待更高质量的证据进一步证明。



肾脏保护机制


1. 调节管球反馈机制

正常生理状态下,肾小球滤过的葡萄糖经SGLT-1与SGLT-2完全重吸收,尿中无葡萄糖。

在糖尿病肾病早期,血糖升高,SGLT-2表达升高转运能力增加,葡萄糖和钠离子在近端肾小管重吸收增加,流经致密斑的钠离子减少。入球小动脉扩张,肾小球血流灌注增加,肾小球内高压力、高滤过,管球反馈受损,尿中可检测到葡萄糖。SGLT-2抑制剂可减少肾脏近曲小管钠离子的重吸收,使流经致密斑的氯化钠浓度升高,激活肾小管-肾小球反馈,入球小动脉收缩,修复管球反馈,GFR得以恢复正常,肾小球高灌注、高压力、高滤过的"三高"状态迅速缓解。


2、保留肾功能,避免容量超负荷

SGLT-2抑制剂通过减少钠和葡萄糖的重吸收,降低了肾小管工作负荷,减少氧耗,同时可以缓解近端小管糖毒性,使促红细胞生成素生成增加,增加血细胞比容,改善贫血状态,缓解肾皮质缺氧状态,起到肾脏保护作用。

综上所述,SGLT-2抑制剂可以通过降低前后负荷,改善心肌能量代谢,延缓心室重构保护心功能,通过改善肾小球高灌注高滤过、保留肾功能等作用保护肾功能。在心衰患者预后不佳,与CKD相互影响、两者共病情况严峻的现状下,SGLT-2抑制剂的多器官综合保护效应无疑是心衰及CKD患者新的曙光。

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