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  • 辉瑞新冠疫苗被公开质疑!有效性仅 29%?应该如何看待?
  • 来源:临床用药

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本文作者:z_popeye


「辉瑞疫苗的实际有效率仅有 19%~29%?!」最近,一则关于疫苗的爆炸新闻引起了人们的广泛关注。


提出这个质疑的,是一位来自美国巴尔的摩马里兰大学药学院的流行病家 Peter Doshi。1 月 4 日,他以 BMJ 编辑的身份(associate editor)发表一篇观点文章,引起轩然大波。


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图源:BMJ 官网截图


这篇文章究竟讲了什么?作者对辉瑞疫苗的质疑又是否合理?丁香园从以下几个角度,对问题逐一分析解读。




排除 3410 名「疑似患者」,实际有效率仅 29%?



文章提出的第一个关注点,在于辉瑞排除的 3410 名「疑似患者(suspected covid-19)」。


根据 FDA 审查报告,这 3410 例「疑似患者」是出现了新冠症状但 PCR 结果阴性的受试者,其中疫苗组有 1594 例,安慰剂组有 1816 例。


而按照出现症状的时间来看,有 696 例「疑似患者」出现在接种后 7 天内,其中疫苗组 409 例,安慰剂组 287 例。


图源:参考文献 2


然而,在辉瑞后续报告和发表在 NEJM 的论文中,仅报告了 170 例 PCR 阳性的新冠确诊病例(疫苗组 8 例,安慰剂组 162 例),并没有提及 3410 例「疑似患者」。


作者认为,疑似病例数比确诊病例数多出 20 倍,数量十分庞大,不能因为 PCR 检测结果阴性就忽视这些病例。


基于这种考虑,作者进行了两种假设和推算。


第一种,他将 3410 例「疑似患者」全部纳入分析,针对新冠症状,粗略估计疫苗的有效性,得出数据为 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816)。


第二种,他排除了接种后 7 天内出现症状的 696 例疑似病例(疫苗组 409 例,安慰剂组 287 例),因为这其中大部分可能是由疫苗的反应原性导致。由此得出一个稍显「宽容」的有效性:29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287)。


作者因此质疑,辉瑞疫苗的真实有效性可能仅有 19%~29% ,不仅远低于官方宣布的 96%,更达不到 WHO 对新冠疫苗有效性 50% 的门槛要求。


这个质疑是否合理,我们可以从两个方面进行分析。


首先,是对「疑似患者(suspected covid-19)」的定义。


在我国卫健委发布的新冠诊疗方案中,「疑似患者」多指没有实验室依据或流行病学依据,但出现了临床症状,和符合新冠肺炎的影像学特征的病例。在疫情最初,核酸检测受到产能和敏感度特异度的限制时,影像学特征更是临床诊断新冠肺炎的标准之一。


我们最常讨论的「疑似患者」,往往在经过反复核酸检测后,最终会变成确诊患者。


而在辉瑞的试验设计中,受试者在任何时候出现了发热、咳嗽、寒战、肌痛、乏力等症状,都会被纳入「疑似患者(suspected covid-19)」,并立即接受鼻咽拭子采样;如果核酸检测阳性,则被认为是新冠确诊患者。


但是,辉瑞并没有将影像学检查纳入评判标准。也就是说,文章提到的「疑似患者(suspected covid-19)」和我们一般理解的疑似病例并不相同。


除了要在出现症状的三天内接受核酸检测外,这些「疑似患者(suspected covid-19)」在出现症状的 28~35 天时还需要再次接受随访,进行血清学免疫原性检测。


图源:参考文献 3


究竟有没有感染,抗体检测见分晓。


层层严密的试验设计一套下来,基本排除了「疑似患者(suspected covid-19)」中存在确诊病例的可能性。


另一方面,我们也可以关注一下 PCR 检测的灵敏度。


在过去的一年里,我们最常见到的是无症状感染者,但 PCR 阳性,却很少见到有症状患者,但 PCR 始终阴性。


作为新冠肺炎诊断的金标准,PCR 的灵敏度始终在 95% 以上。据 UpToDate 数据,考虑到各种检测方法的差异,综合来看,RT-PCR 的假阴性率在 5%~40%


图源:UpToDate 截图


如果按照作者的第一种推算,PCR 的假阴性率将达到 95.3%=3410/(170+3410);如果按照作者的第二种推算,PCR 假阴性率也将达到 94.1%=(3410-696)/(3410-696+170)。


也就是说,「辉瑞疫苗实际有效性为 19%~29%」的结论,需要建立在「PCR  灵敏度仅为  4.7%~5.9%」的基础上,显然,这个数据并不符合科学事实。


因此,我们可以认为,作者对于辉瑞疫苗有效性的推算并不成立。




「方案偏差」排除 371 例,疫苗组比对照组高 5 倍?



作者第二个关注点是,辉瑞因「第二次给药后 7 天或之前有重要的方案偏差(important protocol deviation)」,排除了 371 例受试者,其中疫苗组 311 例,安慰剂组 60 例。


作者认为,辉瑞没有对「重要的方案偏差」给出详细说明,而排除的 371 例在疫苗组和安慰剂组之间的分布十分不均,疫苗组甚至要高出 5 倍。


理解这个问题,我们首先要对方案偏差下一个更加更加普遍的定义。


根据 FDA 的以往文件,方案偏差(protocol deviations)指的是,对于研究设计或试验流程的任何变化、分散或偏离。而重要的方案偏差(important protocol deviation)则意味着,这些偏差可能会显著影响研究数据的完整性、准确性或可靠性,也可能显著影响受试者的权利、安全或健康。


举例来说,受试者不再符合入选标准、研究人员没有收集到必要的数据……这些偏差都属于「重要的方案偏差」,都可能对试验的科学价值带来损害。


而在辉瑞疫苗的试验设计中同样提到,在整个试验过程中,如果受试者不再完全符合入组标准,或符合一项及以上的排除标准,就会被即刻排除。


部分排除标准

图源:参考文献 3


因此,「重要方案偏差」和疫苗之间可能并不存在相关性,排除人数在不同组之间的分布不均也很有可能属于随机事件。




疫苗免疫原性明显,如何确保试验双盲?



作者的第三个关注点在于,止痛药和退烧药的使用。


这名作者在 2020 年 11 月 26 日发表的另一篇文章中,曾讨论过这个问题。当时他认为,如果疫苗组比安慰剂组更多、更频繁地使用止痛药和退烧药,可能掩盖感染新冠症状,并因此对有效性分析造成影响。


Peter Doshi 2020 年 11 月 26 日发表的文章

图源:BMJ 官网截图


不过,在 1 月 4 日发表的最新文章中,作者重新评判了这个问题。他认为,疫苗组对止痛药和退烧药的使用之所以更频繁,一个主要原因在于疫苗免疫原性,也就是疫苗接种本身带来的不良反应。


这些不良反应大多是短期的,而止痛药和退烧药的使用也主要集中在接种后 7 天内,两者不谋而合。


考虑到新冠确诊患者出现症状的时间往往远超接种后 1 周,因此,作者认为止痛药和退烧药的使用对疫苗有效性分析的影响十分有限。


不过,他同时提出了另一个观点:受试者/实验人员可以通过疫苗接种后的显著不良反应来判断自己/受试者接种的是疫苗还安慰剂,而这一情况会破坏试验的双盲设计。


根据辉瑞 III 期研究数据,接种疫苗后出现的不良反应主要包括注射部位不适(84.1%)、乏力(62.9%)、头痛(55.1%)、肌痛(38.3%)、冷战(31.9%)、关节疼痛(23.6%)和发热(14.2%)。而相比之下,安慰剂组接受的是生理盐水注射,疫苗组的不良反应显然更容易被察觉。


理论上来说,为了维护试验的双盲设计,辉瑞可以使用一条非编码抗原的随机 mRNA 序列,依照和疫苗相同的制备工艺,制作成为对照组的「安慰剂」。但是,这种设想仅限于理论层面,现实中的执行还有很多问题。


而牛津大学在黑猩猩腺病毒载体疫苗的 III 期临床试验中,选择用四价脑膜炎球菌疫苗作为对照,这或许也是一种相对折中的方案。




疫苗能防二次感染吗?



作者的第四个关注点,在于二次感染。


图源:参考文献 6


从这张表中我们可以看到,在第二次疫苗接种 7 天后,无既往感染史的受试者里,共有 170 被确诊,其中疫苗组 8 例,安慰剂组 162 例;而有既往感染史+无既往感染史的受试者中共有 178 例被确诊,其中疫苗组 9 例(多 1 例),安慰剂组 169 例(多 7 例)。


做个减法就知道,在有既往感染史的受试者中,8 例(疫苗组 1 例,安慰剂组 7 例)可能出现了二次感染。


作者认为,考虑到辉瑞在基线报告了 1125 例既往感染者,如果有 8 例在试验结束后再次被确诊,二次感染率将达到 0.71%。


但目前,全球范围也仅报告了 4~31 例二次感染,0.71% 这个数据显然偏高。


这个质疑是否合理?事实上,「4~13 例」能否真实反映全球二次感染的实际情况,暂时还没有定论。


对于二次感染这个话题,最值得我们关心的,应该是疫苗能否给有效保护既往感染者。


从辉瑞目前公布的数据来看,涵盖二次感染和不涵盖二次感染的疫苗有效率分别是 94.6%(95%CI:89.9%-97.3%)和 95.0%(95%CI:90.3%-97.6%),这意味着,辉瑞疫苗在两种范围内都展示出了较好的有效性,且数据相差不大。


CDC 在对辉瑞疫苗的审查报告中提到,「对既往感染者没有特定的安全问题」,「建议无论是否有新冠感染史的人都应该接种」。但由于二次感染患者的样本量太小,我们目前还没有办法得到辉瑞疫苗对于既往感染者的有效率。




疫苗试验,原始数据应该被公开吗?



从 95% 到 29%,人们对辉瑞疫苗的认知仿佛经历了一趟过山车。一些声音认为,尽管作者 Peter Doshi 的质疑并非完全符合科学依据,但他的发声也是对辉瑞的另一种挑战。


也有人认为,辉瑞疫苗的真实有效性有可能介于 29%~95% 之间。然而,讨论这样一个范围,对我们理解和评价一款疫苗的意义十分有限。


如果没有详细信息的公开,我们可能永远也无法获得一个确切的答案。但从目前来看,辉瑞公开并经过 FDA 审核的结果,显然更遵循科学,更具有说服力。


在文章的最后,作者认为,只有疫苗研发公司公开原始试验数据,才能够解决上述这些问题和质疑。


但事实上,临床试验的原始数据本身可能属于商业公司机密,同时包含了大量无法公开的受试者隐私。商业公司在合法经营、符合监管机构审查的前提下,是否有义务向更广大的群体分享或公开这些内容?这个问题仍有待商榷。


新冠疫情中,疫苗成为了人们关心和讨论的焦点。在这样地时代背景下,数据透明化这一问题也因此变得更加敏感。


商业公司在不违反任何条例规定的前提下,有权利选择出于自身商业考虑,在任何时间点选择性公开部分原始数据。但随着疫苗科普知识的普及,商业公司也应该尝试让数据更加透明。


毕竟,只有增加产品的可信度和可接受度,才能抢占高地,更迅速地推进大规模接种。(审核:gyouza)


致谢:感谢 中国科学院微生物博士 @二手的科学家,美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士 王宇歌,中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖,感染领域高级临床研究医生 @TNT TNT 对本文做出的贡献


          

作者 | z_popeye

审核 | gyouza

题图来源 | YouTube 视频截图


参考文献:

[1]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data

[2]Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting.December 10, 2020.FDA Briefing Document.Sponsor:Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine

[3]A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS

[4]Guidance for Industry E3 Structure and Content of Clinical Study Reports Questions and Answers (R1).FDA

[5]Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data

[6]Polack F P, Thomas S J, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine[J]. New England Journal of Medicine, 2020.

[7]Interim Clinical Considerations for Use of mRNA COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States.CDC

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疫情动态

截至 1 月 13 日 11 时,全国较昨日新增 90 例新冠确诊,各地主要变化如下:

  • 河北新增 40 例确诊,绥化新增 36 例无症状,东北多地发现关联病例


  • 山东新增 1 例无症状感染者,来自绥化


  • 哈尔滨:中高风险地区抵返隐瞒不报将被查处


……

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