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  • 没有了辅助检查,医生还会看病吗?
  • 来源:丁香园
本文作者:菲利普医生(知乎 ID)

没有了辅助检查,医生还会看病吗?

其实,这个问题如果换一种问法,可以理解成:科技进步是如何帮助解决医疗上的重大问题的?

作为医学从业者,我们所学到的很多医学知识、使用的医疗技能,都是历史上科技进步带来的,这是其他自然科学学科与医学深度交叉融合的成果。

比如 X 线是物理学家伦琴发明的;CT 的理论是数学家阿兰・科马克提出的;致病微生物的发现靠的是光学科学家兼著名制镜师列文虎克发明的显微镜;沃森克里克发现 DNA 双螺旋结构也是在晶体物理学家罗莎琳德・富兰克林的 X 线衍射照片基础上推算的,凡此种种,不胜枚举。

医学是科学的一个重要分支,只要是科学研究就要讲求实证。

在众多实证中,视觉证据最直观的,正所谓英语中的「seeing is believing」,也就是汉语中的「眼见为实」。

在这篇文章里,我将从浩瀚的医学史中切割一个视觉科技发展的纵剖面,为大家展现学科交叉对医学进步的推动意义,希望有助于大家管窥学科交叉的魅力。


肉眼时代
唯心主义与唯物主义的分野

无论是西方的希波克拉底时代还是东方的神农氏-黄帝时代,东西方先民都开始了用肉眼观察人体与自然,并用联想和类比、归纳的方法寻找生理与病理、疾病与健康、人体与自然之间的关系。

虽然东西方最初的医学理论与实践都还非常原始,但他们都各自开启了以观察事实为依据寻找疾病原因与治疗方法,而非归因于鬼神的全新时代。

也正是因为这一方法论的革新,医生逐步取代巫医,医学成为一门学科体系。这是人类在认识健康与疾病关系的历史上客观唯心主义与朴素唯物主义的分界点。

肉眼时代,受限于基础科学的发展水平,古典时代的医学家只能通过外在的肉眼观察去联想人体的构成元素,以及不同元素之间的关系,得出生理与病理的内在逻辑。

所以希波克拉底通过病人口/鼻/尿道等自然腔道流出的体液(黄胆汁/黑胆汁/血液/粘液),提出了四体液学说——胆汁质、粘液质、热血质和黑胆质。中国古代医学家则通过对自然元素的分析,将自然元素联想映射到人体,提出木火土金水五行学说。

这些学说固然具有划时代的意义,然而肉眼毕竟有分辨力的极限,古代医学家们根本无法认识到细胞、染色体、基因、细菌、螺旋体甚至病毒的存在。

所以在面对肿瘤、遗传病、感染、传染性疾病时根本无从下手。甚至,在医学的肉眼观察层面,也受限于东西方伦理和宗教的桎梏,解剖学也一度泥足深陷。

等待早期的人体解剖学实践者们,要么在战伤的巨大伤口截面上小心窥探器官构造不敢越「亵渎尸体」的雷池半步,要么偷偷摸摸搞尸体解剖喜提宗教迫害+绞刑架套餐。

所以西方早期解剖学著作大多基于动物解剖,也就无怪乎亚里士多德连心脏有几个腔室都搞错,盖伦基于解剖动物的经验认为人的下颌骨是两片。

在错误的解剖学知识指导下,人类早期手术实践往往错误百出。比如整个结扎或切除腹股沟疝囊导致肠梗阻或者肠破裂要了病人的命这种事情就几乎史不绝书。

随着黑死病把教会势力拉下神坛,文艺复兴的浪潮之下,人体解剖学进步神速。

这一时期,我们所熟知的达芬奇、维萨里、哈维这些人体解剖学祖师爷纷纷登场,终于把人体结构给整明白了。同时随着绘画越发追求写实主义,这一时期的解剖学绘图质量也迎来了一波大爆发。

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达芬奇绘制的手部解剖图像
(图源:royal collection trust)

虽然基于正确的解剖学知识,外科医生终于开展了大量科学的外科手术,但长期以来术后感染、产褥热(一种产科感染,产妇分娩时因细菌污染引发严重的致命性全身感染)都困扰着西方的医生们。

此外,时不时发生的瘟疫大流行也困扰着全人类。要发现这些感染和瘟疫的内在原因,还要仰仗光学技术对医学的重要推动。

得益于文艺复兴时代因为钟表制造行业的发展带来的金属冶炼、精细金属加工工艺进步,甚至包括建筑业、艺术创造的需求而勃发的玻璃加工工艺,人类突破肉眼凡胎限制的重大变革已经在孕育之中。

整个肉眼时代,科技尚未深度介入医学的进步,但正是因为唯物主义对实证的要求,种下了最新科技推动医学发展的种子。


显微时代
从跳蚤镜到病理切片

11 年前,iPhone 4 横空出世。

当乔帮主第一次将其惊艳的屏幕展示给世人的时候,一个新的时代已经拉开了帷幕——视网膜屏(Retina)。

所谓「视网膜屏」就是将屏幕像素点做到足够小,让人的肉眼无法分辨出单独的像素。这需要在一英寸的长度上排布 326 个像素点,所以每个像素点的边长仅有约 78μm,超出了人眼分辨力极限的约 100μm。

大多数人体细胞直径只有 10~30μm,细菌更是小到只有几微米甚至不 1μm,病毒更是小到纳米级别。

人类发现这些小小害人精的故事,还得从 16 世纪末的跳蚤镜说起。

文艺复兴时代,金属冶炼和玻璃制造工艺突飞猛进,钟表制造和眼镜成为欧洲附加值最高的手工业门类。当然了,欧洲君主们跟亲戚掐架的时候钟表匠也会临时或者永久性转行成为枪炮匠人。

工业基础为显微镜的诞生铺平了道路。

1590 年代,两个荷兰眼镜工匠 Zaccharias Janssen 和 Hans Janssen(没错,这是爷俩)开始尝试用镜片搞点创新性的东西。

他们发现把不同曲率的凸透镜和凹透镜组合起来能将微小事物放大很多倍,比当时常用的单片式放大镜放大倍率高得多。于是他们尝试把一组镜片放到圆形木管里,一项重要的发现就诞生了——能将事物放大 9 倍的仪器。

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Janssen 父子发明的显微镜
 
为了维持观察物体和镜片间的距离恒定以及使用的便捷,他们为木筒装上了支架和光源,终于具备了台视显微镜的雏形。

图片图源:dkfindout.com

不过,因为 Janssen 父子的显微镜放大倍数只有十倍左右,所以顶多能帮人分辨出 10μm 大小的东西,对科学进步的意义非常有限,最终沦为上流人士喜欢的小玩具,并兴致勃勃地拿它观察跳蚤......

直到 1665 年,英国人罗伯特・胡克(Robert Hooke,1635~1703)削铅笔时来了兴致,用一台 Janssen 显微镜观察了刚削下来的木屑。

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胡克根据观察所见绘制的图像

一个一个的小格子映入眼帘,他以英文中「小格子」(Cell)这个词给他的发现命名,这是人类第一次发现细胞——只不过,胡克发现的细胞知识植物细胞死后留下的细胞壁。

植物细胞相对容易发现,因为它们个头普遍蛮大的。第一次看到人体细胞的老哥可能会引起大家不适。

这位老哥喜欢宅在自己屋里不厌其烦地用油石磨制镜片,然后用这些镜片看一些奇奇怪怪的东西,比如牙垢、血液和精液......

他就是大名鼎鼎的荷兰科学家安东尼・列文虎克(Antoni van Leeuwenhoek,1632.10.24~1723.08.26)

他最常使用的显微镜结构非常简单:一个金属板,一组螺纹旋钮,一个钢笔尖,一个玻璃球,放大倍数却达到惊人的 720 倍!要知道,此前最精密的显微镜只能放大最多 50 倍。

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1 钢笔尖,2 一组螺纹旋钮,3 玻璃球,4 金属板

随着实用显微镜的发明,人类对自然和人体的观察维度,一口气从毫米级别深入到微米级别。

但最初观察人体组织和分泌物标本的人们面临一个很大的问题:标本太厚了不透光,显微镜没法观察;太薄了就是无色透明的,啥也看不到。

要解决这个问题,希望的曙光来自工业革命催生的工厂化印染业。地理大发现时代,一波又一波狂热的欧洲人乘坐着一两百吨的木质帆船冒着生命危险探索新大陆(主要是为了寻找黄金)。

1502 年,西班牙探险队在尤卡坦半岛(墨西哥)发现苏木素染料,随后把它带到欧洲。

在此之前,蓝色在欧洲一直都是一种极其昂贵的颜料。以至于米开朗基罗的画作《埋葬》的右下角为了等待筹钱购买的蓝色颜料而留白直至今日。要知道,当年所有描绘圣母玛利亚形象的画作都要用最昂贵的蓝色。

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米开朗基罗画作《埋葬》
(图源:National Gallery London)

苏木素的到来,让欧洲几乎是一夜之拥有了廉价的深蓝色染料,这种植物染料马上被印染业广泛应用。随着化工业的发展,苏木素熟化作用也被阐明,人们发现氧化苏木素才是苏木染料中染色效果最好的成分。

1848 年,Quekett J 首次尝试用苏木素对组织切片进行染色并获得成功,这开启了人类观察人体的新的纪元,为人体细胞、细菌、螺旋体、原虫等生命体的发现铺平了道路。

事实上,整个 18~20 世纪,化工行业合成或提炼的新染料都被医学家们拿去试验过。我们如今使用的所有组织染料几乎都来自于印染化工行业,比如苏木素、伊红、吉姆萨染液、普鲁士蓝、天狼星红等。

在这些染料中,尤其以苏木素-伊红染色最为重要:苏木精染液为碱性 ,主要使细胞核内的染色质与胞质内的核酸着紫蓝色 ;伊红为酸性染料 ,主要使细胞质和细胞外基质中的成分着红色 。这样才染出了大家在各种各样的医学报告中常见的组织切片的样子。

正因为显微镜、组织切片技术的大规模应用,人类终于明确了感染、炎症、肿瘤等疾病下人体组织发生的特殊改变,医学的一个分支也正式诞生——病理学。

这个学科还在发展历程中不断吸取最新科学技术,产生新的检查方法,如免疫组织化学(蛋白质交联技术)、免疫荧光(荧光素蛋白技术)等,使用激光共聚焦显微镜还能对细胞进行逐层扫描,最后通过计算机重建出细胞的立体结构。

这里给大家分享一个视频,这是我三年前染色的一枚 Hela 细胞,得益于显微镜技术,一颗几十微米大的细胞可以变得像星系一样巨大。

图片Hela 显微镜下染色(作者供图)

随着人们更多地使用显微镜观察细胞,细胞深处的更多秘密也展现在人类面前。

1879 年,德国生物学家弗莱明(Alther Flemming, 1843~1905 年)在观察细胞时发现部分细胞的细胞里没有细胞核,取而代之的是一些丝状的结构。后来,他观察了大量动植物细胞,最终发现这些丝状结构就是细胞核变的,因为这些丝状结构容易被染料着色,所以称其为染色体。

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弗莱明绘制的有丝分裂示意图
图源:Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 2, pages72–75 (2001)

大量实验发现,细胞核和染色体内存在着重要的遗传物质,化学家们甚至直接把这种遗传物质提取出来、通过裂解法大致分析出这种物质的分子构成。

虽然有了物质的分子结构,但这些遗传物质到底长什么样?我们能看见吗?

尽管当时的光学显微镜已经能将物象放大到近千倍,但无论用尽什么办法都无法确定染色体内部更精细的结构。

事情的转机,来自于另一项新的技术。


伦琴射线
从隔皮看骨到发现遗传秘密

1895 年 11 月 8 日傍晚,威廉·伦琴(Wilhelm Röntgen,1845 年 3 月 27 日~1923 年 2 月 10 日)在研究阴极射线时发现,远处一块荧光板上出现一个神秘的光斑。

为了研究射线,他的实验室早已关闭了所有的门窗,而且阴极射线虽然可以让荧光板发光,但只能前进几十厘米,不可能照射上去。

这一天,X 射线被发现。

X 射线具有很多特性,比如穿透力强、波长很短等等。利用其穿透力,人们能够通过 X 线穿过人体后在底片上留下影像去诊断身体内在的结构异常,X 射线作为一种直接的视觉科技,开启了医学的另一个分支——医学影像学。

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伦琴用 X 线拍下了夫人的左手,留下了骨骼照片,成为人类第一张 X 片
 
虽然当时单纯的 X 线只能显示骨骼和密度稍高的组织,但这毕竟是第一次让医生能够通过不打开病人身体的方式直接看到病变所在。

半个世纪以后,随着美国宾夕法尼亚大学研制出世界上第一台现代电子数字计算机埃尼阿克(Electronic Numerical Integrator And Computer,ENIAC),这种神奇的射线迎来了更加神奇的超进化。

1963 年,美国物理学家阿兰・科马克发现人体不同的组织对 X 线的透过率有所不同,通过大量研究,他提出一些相关计算公式,这些公式为后来 CT(Computed Tomography,计算机断层扫描)的应用奠定了理论基础,后人也将科马克视作 CT 扫描之父。
 
1967 年,英国工程师戈弗雷・豪恩斯菲尔德(Godfrey Hounsfield)同样发现了这种规律,并着手研制一种在计算机辅助下呈现人体断层影响的装置。1971 年 9 月,他成功研制出人类第一台 CT 扫描仪。

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Godfrey Hounsfield 在 1979 年获得诺贝尔生理学与医学奖(图源:nobelprize.org)


当时,这台机器扫描圈还很小,所以只能扫描病人的头部(如上图),这也是医生第一次看到患者颅腔内的软组织情况。

由于颅骨很厚,在传统 X 线平片上看就是白白的一大片,脑子里长了肿瘤或是出血完全看不出。但有了 CT,就完全不一样了。

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大脑镰部位脑膜瘤 CT,如果是单纯X线头部平片则很难发现(图源:中国临床医学影像杂志 2012 年第 23 卷第 8 期)


随着计算机算力的进一步升级,医生们还和计算机学家合作,将扫描数据进行了三维重建,让骨头、血管得以呈现出三维立体的结构。

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伦琴发现的 X 射线,现如今已经经历了超进化,成为极其精密复杂的检查手段,也大大方便了临床医生的诊断和手术决策,甚至可以在手术前结合 3D 打印机制造出病人的骨骼或者其他器官模型进行体外假手术,分别尝试不同方案;或者利用模拟现实技术进行模拟手术,作为手术前的预演。

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3D 打印头骨模型:模型进行截骨术预演和钛网、钛板植入

笔者所在的上海第九人民医院戴克戎院士领导的骨科团队就是国际上最早一批利用 3D 打印技术进行大范围骨骼切除术后骨骼系统重建研究和临床探索的,也取得了一系列重大成果。

比如骨肿瘤领域中大范围切除骨盆的患者往往会丧失自理能力,只能终身坐轮椅。戴克戎院士将金属 3D 打印技术结合到骨科临床实践中,利用特种合金为患者打造一个全新的骨盆零件加以替换,同时还通过力学计算、有限元分析,使得金属零件能够基本达到原有骨骼的力学特征,尽可能保留患者的自理能力。
 
由这些例子不难看出,这种最初的纯视觉科技最后如何逐步助理临床学科进展。

除了 X 线在医学上的宏观应用外,用光学显微镜无法观察的遗传物质分子结构,其实也是靠 X 线才发现的。

分子的空间结构会形成宽度只有几纳米的缝隙,这可以成为一种光栅。可见光,甚至紫外光的波长对于这些超狭窄的光栅依旧太宽。这时候,物理学家们想到了 X 线——波长短、传播距离远、穿透性好。

罗莎琳德・富兰克林(Rosalind Franklin)利用这种 X 线衍射技术对遗传物质进行了衍射分析,这直接为人类发现 DNA 双螺旋结构奠定了基础。

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富兰克林及她拍摄的 DNA 晶体衍射图片


在她拍摄的 DNA 晶体的众多衍射图片中,「51 号照片」及与此相关的数据成为詹姆斯・沃森与弗朗西斯・克里克解出 DNA 结构的关键线索。

这项研究成果直接将人类的生命科学和医学带入分子水平。

由于我们体内不发生核物理反应,所以研究到分子水平,也就基本抵达生命科学和医学领域视觉科技的尽头。


交叉学科的魅力

在医学发展的历史上,视觉科技从肉眼的大体观察到分子层面观察的整个进化过程大概延续了两千多年。

管窥这个领域的纵剖面,我们不难发现,仅仅是视觉相关的科技发展就已经解决了无数医疗上的大问题。

从 X 线到 CT,从跳蚤镜到双光子共聚焦显微镜,从孟德尔遗传到 DNA 双螺旋,要解决医疗上里程碑式问题,并不是只靠医学专家们在本专业领域内苦心孤诣皓首穷经就能全部解决的。

这些伟大的医学进步无不吸取了其他自然科学学科,如物理学(光学、电学、电磁学等)、化学、数学、计算机科学、冶金学、工程学等诸多领域的最新科技成果,在深度的学科交叉融合之下产生的。

在学科融合过程中,又诞生了新的医学学科门类——病理学、医学检验学、放射治疗学、医学影像学等等。

我曾听过很多同道在临床和基础科研过程中对我抱怨:为什么其他人做学科交叉领域的研究就文章课题拿到手软,自己深耕的医学单一学科领域明明研究基础不差、技术路线成熟而且课题设计滴水不漏,可就是很难发表高分论文,还在申请课题的时候屡屡不被垂青。

我还遇到不少同道认为,所谓学科交叉就是「并不领先的医学概念理工科概念的杂糅」,甚至产生的研究成果也大多难以转化。

然而,一边是部分临床医生对交叉学科的不认可,认为「学科融合是讨巧」,一边是国家自然科学基金委员会去年 11 月 29 日宣布正式成立交叉科学部。

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国家自然科学基金委员会交叉学科部官网截图


或许现在国内的一些学科交叉研究还存在深度不足、转化潜力有限的短板,但国家自然科学基金委员会专门成立的交叉科学部这件事提醒我们,国家正在从顶层设计上关注这个赛道,今后会有更多资源投入到这个领域。

随着更多优秀的研究人员进入这个领域,水平有限的课题自然会遭到淘汰。与其被动接受变化,不如在变化中寻找新的可能。

交叉学科强在哪?

不妨找一份病理 / 基因检测报告,或者 CT / 磁共振影像看看吧。

策划:gyouza
题图来源:图虫创意

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