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  • 器官不同-免疫微环境不同-免疫治疗效果不同
  • 来源:生物360
肿瘤微环境包含复杂的细胞群体:组织驻留淋巴细胞,成纤维细胞、内皮细胞和神经元等,他们形成于肿瘤形成之前,以及血源性细胞被招募到肿瘤部位,每一种细胞可能都参与了肿瘤的进展。不同的肿瘤,其肿瘤微环境中细胞成分不同,因而肿瘤免疫监视,免疫应答不同,导致免疫治疗产生不同的结果。


组织特异性的免疫微环境


免疫细胞是肿瘤病变局部主要的细胞成分,但是不同肿瘤微环境中浸润的免疫细胞种类和功能,存在很大差异。


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  • 脑肿瘤和葡萄膜黑色素瘤,肿瘤浸润免疫细胞最少,且巨噬细胞为主,超过了淋巴细胞和NK细胞,对免疫检查点抑制剂耐药。


  • 肺腺癌,头颈部鳞状细胞癌,皮肤黑色素瘤,有最多的免疫细胞浸润,对免疫治疗有很好的响应。


  • 胰腺癌病变有较多的免疫浸润,但占优势的是巨噬细胞。胰腺导管癌(PDAC)病变局部有较多髓系抑制细胞(MDSC),抑制浸润T淋巴细胞功能,对于免疫治疗耐受。



跨癌种的免疫微环境差异,由不同组织的APC和分子特征所驱动。在无菌组织(胰腺,大脑),过滤及代谢组织(肝脏,肾脏),环境界面组织(皮肤,肺脏,肠道),日常接触的微生物等免疫原数量不同,因而APC的数量和活性也有差异。


不同癌症组织的三级淋巴结构


大多数慢性炎症病变相似,肿瘤病变部位出现异位淋巴样结构,称为三级淋巴结构(TLSs),在侵入性边缘发现大量B细胞、CD4+T细胞和成熟树突状细胞。
超过60%的NSCLC,CRC,PDAC,卵巢癌和乳腺癌病变包含TLSs,45%的HCC含有TLSs,而RCC是葡萄膜黑色素瘤几乎没有这种结构,黑色素瘤切除样本,约10-30%原发性病变或皮肤转移瘤含TLSs。

肿瘤免疫微环境影响临床结果
在黑色素瘤,HNSCC,NSCLC,乳腺癌,膀胱癌,尿路上皮癌,卵巢癌中,高密度肿瘤细胞毒性和记忆性T细胞与TH1免疫反应与提高整体生存率和无病生存成正相关。
令人惊讶的是,肾细胞癌和前列腺癌癌症,高CD8+T细胞密度并没有改善整体生存。肾细胞癌中,同时存在高水平的未成熟DC,Treg等抑制性免疫细胞,血管新生丰富,高PD-L1表达,所以CD8+T细胞呈多克隆(不是肿瘤特异性克隆为主),低毒性(没啥抗肿瘤作用)等特点。
组织驻留的真正的DC是最具免疫原性的APC,是唯一能够高效递呈肿瘤细胞抗原,激活免疫反应的APC。除了在引流淋巴结的作用,DC1s也有助于TME中T细胞的活化和扩张,因而DC1s可能是免疫检查点抑制剂治疗一个有用的生物标志物。
CD68(泛巨噬细胞marker)阳性细胞富集,提高结直肠癌或前列腺癌的生存率,但是黑色素瘤、肾细胞癌、HNSCC,乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌则临床效果不佳。可能此标志物不够精准,包含各类巨噬细胞(比如M1和M2 TAM都包含),需要更加精准的marker来区分异质性的巨噬细胞。
NK细胞浸润增加了透明细胞RCC,CRC和黑色素瘤的存活率。NK细胞直接抗肿瘤活性:释放颗粒酶,穿孔素,表达TRAIL等凋亡诱导蛋白,也可以通过间接抗肿瘤活性:释放趋化因子CCL5 和 XCL1,以及DC细胞生长因子FLT3L,趋化DC到肿瘤,并促进其活化增殖。在非小细胞肺癌,NK细胞的激活受体NKp30,NKp80和DNAM1减少,所以NK细胞数量虽然增多,但是功能受损。

间充质细胞影响肿瘤免疫
大部分肿瘤都包括肿瘤实质细胞和间充质组成。间充质包含成纤维细胞、周细胞和淋巴组织,淋巴细胞,血管,神经细胞等嵌在细胞外基质(ECM)成分中。
除了淋巴细胞,内皮细胞(ECs)和肿瘤相关成纤维细胞也影响着抗肿瘤免疫。
组织特异性血管特征

血管系统高度专业化并有不同的器官的适应性,具有不同的聚集,周细胞覆盖和粘附分子的表达,它们都调节血管通透性与免疫细胞外渗。肝脏的血管排列不连续,ECs支持免疫细胞通过。视网膜和脑内皮特征是紧密连接,限制免疫细胞进入。

在肿瘤方面,新血管(从宿主器官血管中芽生),结构异常,渗透性增加。

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肿瘤血管和正常化血管的差异(文献)
PDAC病变中,ECM掉落到肿瘤微环境,挤压血管,造成血管高压。
脑胶质瘤和RCC则有高度的微血管生成。
宿主组织的特点决定了器官特异性的血管特征,主要是由局部非肿瘤细胞,如血管内皮细胞和成纤维细胞分泌的VEGF和bFGF,以及局部位置特异性的内皮细胞内在特点决定。
不同组织的内皮细胞表达不同模式识别受体和细胞因子受体,因而对于炎症和损伤有不同的反应。
肿瘤血管通过控制免疫细胞的外渗和免疫细胞归巢,影响浸润到肿瘤局部的免疫细胞 组分。如炎症性干细胞和肝细胞癌表达CLEVER1和VAP1,有助于Treg的浸润。

肿瘤特异性成纤维细胞
成纤维细胞是一种重要的间充质细胞,分泌细胞因子,趋化因子,生长因子,以及细胞外基质,维持局部的器官结构和稳态。

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肿瘤成纤维细胞帮助肿瘤重塑局部微环境(文献)


肿瘤成纤维细胞,则分泌HGF,FGF等促进癌症细胞存活,增殖,迁移;分泌TGF-β等抑制免疫,VEGFA,MMP9等影响肿瘤血管新生及转移,分泌趋化因子抑制效应T细胞向肿瘤局部迁移,表达PDL1等,诱导效应细胞耗竭等。


喵评:肿瘤的免疫微环境包括免疫细胞和调节免疫细胞的间充质细胞。不同组织因为其结构差异,存在不同的肿瘤血管和不同的免疫微环境,导致了治疗应答的差异。
参考文献
  1. Salmon H, et al. Host tissue determinants of tumour immunity,Nat Rev Cancer. 2019. Apr;19(4):215-227

  2. Giraldo, N. A. et al. Tumor- infiltrating and peripheral blood T cell immunophenotypes predict early relapse in localized clear cell renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 23, 4416–4428 (2017).

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  4. Kalluri, R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat. Rev. Cancer 16, 582–598 (2016).

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