百时美施贵宝在研发法尼基转移酶抑制剂时发现，衍生物1对法尼基转移酶具有一定的抑制活性(IC₅₀=60nmol/L)，但是该衍生物的水溶性差，药代动力学满足不了临床需求，在此基础上将溴原子用氰基取代后，衍生物2的生物活性提高了44倍(BMS-214662, IC₅₀=1.35 nmol/L)，且水溶性亦提高了近10倍。通过对该衍生物与法尼基转移酶晶体复合物模式图研究表明，该衍生物主要是通过π-π键与蛋白质相互作用而展现出生物活性。

氰基具有较强的吸电子性能，所以将其引入到小分子药物中则有可能降低药物的碱性。学者在研究磺胺类药物时发现，酸碱性对衍生物的抗菌活性具有较大影响，抗菌活性随着pKa值的降低而升高，比如在其苯环的4-位引入氰基，衍生物3的抗菌活性最高(MIC=1.0 µmol/L)，相较于在4-甲氧基、4-氯及4-乙酰基等取代物而言其pKa值分别降低了2、1.2及0.16。

在对小分子药物进行研发时，引入氰基可显著的提高小分子与靶标蛋白的亲和力，它们主要可以通过氢键、共价键、偶极或π-π键相互作用。

如早期研发的以喹唑啉为母核的EGFR抑制剂8，研究发现，该衍生物可以通过水分子与Thr830形成氢键而相互作用，研究者为了进一步提高该衍生物对EGFR的抑制活性，引入能与Thr830直接通过氢键作用的氰基，从而增加该衍生物的生物活性。

又如组织蛋白酶K抑制剂能有效的预防骨质疏松，研究发现，衍生物10对组织蛋白酶K具有较强的抑制活性(IC₅₀<1 nmol/L)，分子对接试验表明，该衍生物的N-甲基哌嗪环可有效的与组织蛋白酶K的S3口袋周围的Asp61和Tyr67通过π-π键相互作用，而芳香杂环上的氰基可深入到组织蛋白酶K的内部，并与Cys25形成作用力较强的共价键，增加了该衍生物对组织蛋白酶K的抑制活性，在此基础上也保证了对组织蛋白酶L和组织蛋白酶S的弱抑制活性，提高化合物的选择性。

再如葛兰素史克研发用于治疗炎症和哮喘的药物西洛司特11，对其作用机理研究发现，该衍生物主要是由于氰基可与磷酸二酯酶4的氨基酸残基M347和L393通过偶极相互作用而表现出的药效活性。

基于结构药物设计理念，当药物分子展现出较强的生物活性后，研发工作者的首要任务是将其开发成药代动力学性质开发成能满足临床需要，而计算机辅助药物设计及Lipinski规则表明了引入氰基可有效降低衍生物的脂溶性，同时由于氰基的强吸电子性，在一定程度上可有效的提高药物的Ⅱ相代谢稳定性。比如在酚羟基类胰岛素受体拮抗剂的邻位引入氰基，能有效的减少该类衍生物与葡萄糖醛酸的结合，从而显著的降低该类衍生物的代谢速率，比如将该类衍生物的氯原子用氰基取代后，衍生物的代谢清除率降低了4倍，从而增加该衍生物的代谢稳定性，延长了衍生物在体内的时间。

根据生物电子等排原理将衍生物14的氯原子用氰基替换后，得到衍生物15，其对逆转录酶的抑制活性提高了1.5倍，且脂溶性降低了1倍，同时亦增强了脂溶性配体作用(lipophilic ligand efficiency, LLE)。在衍生物15的基础上，再引入一个氰基得到衍生物16，相较于衍生物14而言，化合物16的脂溶性降低了2个单位，同时在人类肝线粒体中的半衰期从7.5min提升到了73min，提高了近10倍，且脂溶性配体作用从2.2提高到了4.92。

参考资料

1. Role of drug metabolism in drug discovery and development. Med Res Re.

2. Application of nitrile in drug design.J Med Chem.

3. Lessons learned from marketed and investigational prodrugs.J Med Chem. 

【临床项目】FP-208对晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性的研究

增强体外溶出方法(一)：原辅料共同研磨

漫谈人工智能（AI）驱动下的新药研发

HIV/HCV/HBV上市复方新药概览

立即解锁你的掌上专业工具！