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  • 2021 AACR │再下一城，王者登顶!替雷利珠单抗RATIONALE 303
  • 来源：医脉通肿瘤科

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4月13日，在2021年AACR上，百济神州自主研发的PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗）通过口头报告的形式发布了RATIONALE 303研究的中期分析数据，这是中国原研创新药物百泽安®走向全球的又一高光时刻。RATIONALE 303研究是百泽安®（替雷利珠单抗）在肺癌领域，继RATIONALE 307（晚期鳞状非小细胞肺癌一线联合治疗）和RATIONALE 304（晚期非鳞状非小细胞肺癌一线联合治疗）研究取得成功之后，在晚期非小细胞肺癌二/三线治疗上的又一突破。百泽安®（替雷利珠单抗）在肺癌领域厚积薄发，现已全面覆盖晚期非小细胞肺癌全人群一/二线治疗，不断在世界舞台上发出振聋发聩的中国好声音。在此，医脉通有幸采访到RATIONALE 303研究的Leading PI同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，为我们深度解读该研究的精彩看点。


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周彩存 教授

主任医师，博士生导师，享受国务院特殊津贴
同济大学附属上海市肺科医院
同济大学医学院肿瘤研究所
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
国际肺癌联盟（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌联盟（IASLC）控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员


医脉通：免疫治疗开启了晚期肺癌患者治疗的新篇章，我国是全球肺癌第一大国，但由于药物的可及性，仍然有大量患者在一线治疗没有选择免疫治疗，而是使用化疗药物，这些患者进展后在二线或三线的治疗方案选择十分有限，您能否谈谈二线或三线患者目前治疗的现状？


周彩存教授：肺癌患者一线化疗失败后，多接受多西他赛或培美曲塞二线治疗，但单药化疗的有效率不到10%，中位无进展生存期（PFS）为2~3个月，中位生存期（OS）约10个月，获益十分有限。目前，在中国获批肺癌二线适应症的免疫治疗药物仅有纳武利尤单抗（俗称O药）。既往数据表明，O药单药二线治疗对比化疗可以提高客观缓解率（ORR），改善OS，但对于很多中国患者来说，O药的费用仍然较高，患者经济负担较重。

RATIONALE 303是目前唯一的国内自主研发的PD-1抗体在局部晚期或转移性NSCLC二/三线治疗取得成功的III期临床研究。该研究的成功，展示了百泽安®突出的疗效优势，OS数据优于O药，更是为中国患者提供了价廉物美的全新二/三线治疗选择。此外，该研究还入组了部分东欧和南美的患者，意味着替雷利珠单抗将有望服务于更广泛的国外患者群体。

医脉通：RATIONALE 303临床试验的结果已经在4月的AACR上公布数据，请您简要为大家介绍下该研究的背景，以及这一研究的主要研究结果？您觉得这个研究最大的意义是什么？


周彩存教授：RATIONALE 303是一项国际多中心的临床研究（研究设计：图1），旨在让广大的全球肺癌患者能够获益于免疫治疗。除了中国以外，免疫治疗对于东欧、南美等一些发展中国家和地区的患者的可及性也比较差，而RATIONALE 303研究正纳入了这部分人群。百济神州作为一家有全球担当的民族药企，其产品不但致力于服务中国患者，更希望造福世界患者。

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图1 RATIONALE 303研究设计

RATIONALE 303研究结果显示，替雷利珠单抗治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的三个主要疗效指标都优于化疗。与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显著延长患者OS，17.2个月 vs. 11.9个月，患者死亡风险显著下降36%（图3）；患者的PFS亦显著改善，4.1个月 vs. 2.6个月（图2）；ORR较化疗提升3倍，21.9% vs. 7.1%（图4）。 特别可喜的是，RATIONALE 303研究带来了较大的OS改善，约6个月，超越了既往的研究数据。并且，无论PD-L1表达阳性还是阴性，患者的OS均有获益（PD-L1≥1%的患者，患者死亡风险下降42%；即使是PD-L1<1%的患者，患者死亡风险亦可下降26%）。值得注意的是，尽管很多化疗组的患者交叉接受了后线免疫治疗，但RATIONALE 303研究仍取得了确切的阳性结果，证明了替雷利珠单抗的突出疗效优势。

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图2 RATIONALE 303研究PFS结果

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图3：RATIONALE 303研究OS结果

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图4 RATIONALE 303研究缓解情况


安全性方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组3级以上治疗相关的不良反应发生率显著更低（14% vs. 66%），安全可耐受。

RATIONALE 303研究的成功，意味着替雷利珠单抗将有望写进指南，并获批局部晚期或转移性NSCLC二/三线治疗适应症。基于其优异的疗效和安全性数据以及药物经济学优势，替雷利珠单抗将来可能会成为中国甚至是全球局部晚期或转移性NSCLC二/三线治疗的主打药。



医脉通：您如何看待替雷利珠单抗在肺癌领域的未来发展前景？您有何期望和寄语？


周彩存教授：替雷利珠单抗用于局部晚期或转移性NSCLC二/三线治疗适应症即将获批，此前，替雷利珠单抗已获批肺鳞癌一线治疗适应症。当然，我们的希望远不止如此。目前，替雷利珠单抗用于辅助、新辅助治疗的数据也逐渐披露，替雷利珠单抗将有望覆盖到肺癌治疗领域的方方面面。此外，我们也在积极探索替雷利珠单抗联合治疗策略，以进一步提高疗效，如联合抗血管生成药物、TIGIT抗体、新的靶点抑制剂等。通过联合治疗让患者延长生存，并且活得更有尊严，这是我们对替雷利珠单抗最大的期待。

医脉通：针对肺癌的免疫治疗相关研究仍然在如火如荼的开展，您觉得免疫治疗未来发展的方向是什么？有什么亟待解决的问题需要进一步探索？


周彩存教授：目前，免疫治疗有三大问题亟待解决。第一，免疫治疗能不能做得更加精准化，这就涉及到要寻找更好的biomarker。PD-L1是目前可行的、指南推荐的biomarker，但还有不足之处。未来，我们需要通过多组学分析大样本以寻找更好的biomarker。

第二，目前免疫+化疗的疗效已经达到了天花板效应，我们希望将来通过新的免疫联合治疗策略，进一步延长患者的生存时间，将肺癌变成慢性病。临床上也展开了很多的探索，如PD-1抗体+ TIGIT抗体+化疗、PD-1抗体+抗血管生成药物+化疗、双抗+化疗、新的靶点抑制剂+化疗等。

第三，克服免疫治疗耐药的问题。尽管免疫治疗耐药后接受化疗是有效的，但是化疗的疗效十分有限。如何针对免疫治疗的耐药机制，选择新的治疗策略，这方面临床还存在很大的空白。我们需要通过开展转化研究、再活检、多组学等方式进一步明确肺癌患者免疫治疗的获得性耐药机制和个体化差异，从而为患者耐药后的治疗创造更多可能。

包括百济神州在内的国内创新药企，正在朝着这些方向努力，目前已开发了多种新的免疫抑制剂，如BTLA-4单抗、4-1BB单抗、双抗和三抗等。但是，这些新的药物应该如何跟现有的治疗结合，应该选择哪些患者进行研究，都是尚待解决的问题。同时，也需要专家学者迎难而上，积极地推进免疫治疗的发展，这样肺癌免疫治疗才会有更大的希望。

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健康

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